Alzinovas ALZ-101 normaliserar skyddande antikroppsnivåer hos Alzheimerpatienter

Alzheimerforskningen har visat att det finns naturligt förekommande antikroppar, s.k. (NAbs) som skyddar mot skadliga klumpar av proteinet amyloid-β. Utvecklingen har dock gått långsamt, vilket till stor del beror på att det har saknats tillförlitliga metoder för att mäta nivån av just de antikroppar som riktar sig mot de giftiga formerna av amyloid-β.

ALZ-101 höjer NAbs-nivåerna

Nu har alltså Alzinova kunnat presentera resultat som kan ta detta utvecklingsspår vidare. Fynden baseras på fas I-studien ALZ-C-001, där bolaget använt sin egenutvecklade Aβ42CC-teknologi för att noggrant mäta immunrespons mot toxiska amyloid-β oligomerer – de strukturer som anses bidra till den neurodegenerativa processen vid Alzheimers sjukdom. Resultaten visar att friska äldre personer har en högre nivå av naturligt förekommande antikroppar mot dessa skadliga proteiner än både yngre vuxna och Alzheimerpatienter. Alzinovas data tyder också på att vaccination med ALZ-101 kan återställa de skyddande nivåerna.

Den initiala fasen av studien omfattade 26 patienter med tidig Alzheimers sjukdom, som fick placebo eller ALZ-101 i doser om 125 eller 250 mikrogram. Efter minst 30 veckors uppföljning gick 23 patienter vidare till en öppen del där samtliga erhöll aktiv behandling med 250 mikrogram ALZ-101. Dessutom inkluderades en separat dosgrupp med 400 mikrogram och 20 veckors uppföljning. Vaccinationen ledde till ökade nivåer av oligomerspecifika IgG-antikroppar hos patienterna, vilket tyder på att ALZ-101 kan åtgärda den immunbrist som annars kännetecknar Alzheimers och potentiellt bromsa sjukdomsförloppet.

Vd kommenterar

”De nya resultaten visar att ALZ-101 kan återföra skyddande antikroppsnivåer hos Alzheimerpatienter till nivåer som liknar dem hos friska äldre. Det är ett genombrott som bekräftar styrkan i vår strategi att rikta immunförsvaret mot toxiska amyloid- β-oligomerer. Resultaten stärker vår internationella position och gör oss mer attraktiva för partners och investerare. Med denna grund tar vi nu nästa steg in i fas II med stor tillförsikt och målet att verkligen göra skillnad för patienter och anhöriga”, säger Alzinovas vd Tord Labuda.

Stärkt av datan från den kliniska fas I-studien förbereder Alzinova just nu en fas II-studie med ALZ-101 och utsåg nyligen World Wide Clinical Trials som CRO att leda studien operationellt. BioStock kontaktade vd Tord Labuda för en kommentar till resultaten och dess betydelse för ALZ-101s fortsatta utveckling.

 Vilken betydelsen har det att kunna visa skillnader i antikroppsnivåer mellan friska äldre och Alzheimerpatienter?

– Att vi ser tydliga skillnader i nivåer av naturligt förekommande antikroppar mot toxiska amyloid-β oligomerer är en mycket intressant observation som hjälper oss att ytterligare förstå sjukdomsmekanismen bakom Alzheimer. Det ger forskningen en referenspunkt för vad som kan anses vara en ”normal” eller skyddande nivå, och indikerar att det finns ett naturligt immunologiskt försvar som kan vara försvagat hos patienter. Detta styrker också hypotesen om att öka dessa nivåer genom vaccination kan vara en behandlingsväg.

Vilka nya perspektiv ger dessa resultat kring kroppens naturliga försvar mot sjukdomsdrivande Aβ?

– Resultaten visar att kroppen själv har ett försvarssystem mot skadliga oligomerer av amyloid-β, vilket man antagligen föds med, men att detta system är svagare hos personer med Alzheimer. Även om man länge har vetat om att det förekommer bakgrundsnivåer av antikroppar mot amyloid-beta hos människor har man inte kunnat mäta dessa specifikt mot den neurotoxiska oligomeren. Vår teknologi gör detta möjligt. Upptäckten öppnar för möjligheten att stärka detta försvar genom vaccination, vilket kan ge en mer naturlig och hållbar behandling jämfört med att endast bryta ner eller ta bort skadliga proteiner.

Vad ser du som mest värdefullt att följa upp från dessa resultat i kommande studier?

– Det mest värdefulla är att undersöka om ökade nivåer av oligomerspecifika antikroppar faktiskt leder till klinisk förbättring eller minskad sjukdomsprogression hos patienter. Dessutom är det naturligtvis viktigt att säkerställa säkerheten och tolerabiliteten i en större population och under längre behandlingstider.

Innebär fynden en möjlighet att förebygga uppkomsten av Alzheimers sjukdom genom att vaccinera icke-diagnosticerade individer med exempelvis ALZ-101 och därigenom bibehålla en hög nivå av skyddande antikroppar? Kommer ni i så fall ta det spåret vidare? 

– Det är absolut en möjlighet. Om ALZ-101 kan bibehålla eller öka nivåerna av skyddande antikroppar hos friska individer kan det i teorin minska risken för att sjukdomen utvecklas. I och med att teknologier (biomarkörer) med potential att ställa diagnos tidigare i livet är på stark frammarsch ser vi en stor potential med vår vaccinkandidat. Det är inte omöjligt att vår egen teknologi kan användas i sammanhanget för att tidigt identifiera individer med en oförmåga att skydda sig mot dessa toxiska strukturer. Det är dock för tidigt att säga när Alzinova kommer att prioritera detta men det är något som bör undersökas vidare i framtida studier, särskilt om fas II visar goda resultat.

Hur påverkar fynden arbetet med att ta fram relevanta effektmått och studiedesign för fas II?

– Att mäta IgG-nivåer mot oligomerer är en självklar del av effektbedömningen och dessa nya data förändrar inte det. Det viktiga med de senaste resultaten är att de visar att ALZ-101 kan kompensera för låga nivåer av skyddande antikroppar till nivåer som ses hos friska äldre, vilket stärker mätningens validitet som biologiskt effektmått på vaccinets immunologiska verkan. Samtidigt är det viktigt att understryka att IgG mot oligomerer främst visar att behandlingen påverkar immunförsvaret som avsett, men inte i sig är ett mått på klinisk förbättring.

– I fas II-studien innebär detta att vi med större säkerhet kan använda denna biomarkör för att följa immunresponsen och optimera dosering och urval av patienter. För att kunna bedöma om behandlingen verkligen påverkar sjukdomsförloppet krävs dock att vi kompletterar med andra kliniska och biologiska effektmått, till exempel markörer för neurodegeneration och kognitiv funktion.

Vad anser du särskiljer ALZ-101 i ett fält med flera etablerade utvecklingsspår?

– ALZ-101 särskiljer sig genom att den riktar sig specifikt mot de toxiska oligomererna av amyloid-β och inte bara mot själva peptiden i sig själv. Att det är rätt oligomer som vi slår mot specifikt har vi visat i studier på hjärnextrakt från Alzheimerpatienter. Dessutom har Alzinova utvecklat en unik metod för att mäta dessa specifika antikroppar, vilket gör det möjligt att följa effekten mer exakt. Detta kan leda till en mer specifik och potentiellt mer effektiv behandling med mindre biverkningar jämfört med andra tillvägagångssätt

Hur tror du att detta angreppssätt skulle kunna påverka framtida behandlingsstrategier för patienter?

– Detta angreppssätt skulle kunna innebära att patienter får tillgång till en behandling som kompletterar kroppens egna försvar mot sjukdomen, istället för att bara försöka bryta ner eller blockera skadliga proteiner. Det kan leda till mer hållbara och långsiktiga effekter, samtidigt som risken för biverkningar kan minska. Dessutom som vi diskuterade tidigare så är potentialen för en profylaktisk behandling uppenbar.

Vad innebär de nya resultaten för ert affärscase i dialoger med potentiella partners och investerare?

– De nya resultaten placerar Alzinova i en unik position på den internationella Alzheimerscenen. Vi visar inte bara att vi har en egenutvecklad teknologi som kan mäta och påverka relevanta immunologiska processer – vi visar också att ALZ-101 kan kompensera för en brist av skyddande antikroppsnivåer hos patienter.

– Detta är en avgörande differentiering jämfört med andra utvecklingsspår, där behandlingar ofta fokuserar på breda angreppssätt eller försöker rensa bort plack utan att direkt påverka sjukdomsdrivande oligomerer, dessutom med begränsad klinisk effekt.

– Resultaten ger oss en tydlig och mätbar effektmarkör, vilket stärker vår trovärdighet och minskar risken för investerare och partners. Det underlättar både värdering och strategiska samarbeten, eftersom vi kan visa att vi inte bara har en lovande kandidat utan också ett beprövat och unikt sätt att mäta och kontrollera effekten. Detta gör oss till ett mycket mer attraktivt bolag – inte bara för fortsatt utveckling, utan också för potentiella samarbeten, licensieringar eller förvärv.

Ni förbereder nu nästa studie. Vad är målet med den och hur ser tidsplanen ut? 

– Målet med nästa studie (fas II) är att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och framförallt effekt hos ett större antal patienter. Studien kommer att ledas operationellt av Worldwide Clinical Trials och tidsplanen inkluderar förberedelser under året, med start av patientrekrytering i slutet av året. En mer detaljerad tidsplan kommer att kommuniceras när studien är klar att starta.