Oncopeptides läkemedel når hjärntumören hos de första patienterna

Oncopeptides presenterade nyligen de första resultaten från INSULA, en så kallad window of opportunity-studie som genomförs vid Oslo universitetssjukhus. I studien får patienter som redan ska opereras läkemedlet under en kort period före ingreppet. Forskarna kan sedan mäta direkt i den bortopererade tumören hur mycket läkemedel som har nått fram och vad det har gjort där.

I INSULA ingår patienter med återfall i glioblastom. De behandlas med melflufen, den aktiva substansen i Pepaxti, som är godkänt i EU för behandling av multipelt myelom. Enligt bolaget är det första gången ett läkemedel av den här typen prövas kliniskt i glioblastom.

Det primära effektmåttet i den här delen av studien var att påvisa aktiv substans i tumörvävnaden. Det gjordes hos alla tre patienter som hittills har utvärderats. Halterna i tumören låg enligt bolaget i linje med vad bolagets prekliniska modeller har visat.

Behandlingen har hittills tolererats väl, och bolaget rapporterar ingen betydande läkemedelsrelaterad toxicitet. Den första patienten har gått vidare till studiens förlängningsdel och har fått fem månatliga doser. Patienten fick en partiell förlamning efter operationen, som läkaren kopplar till ingreppet, och den förbättras enligt bolaget under behandlingen. Inga oväntade kirurgiska komplikationer har observerats.

Hjärnans skydd stänger ute de flesta cancerläkemedel

Glioblastom är den vanligaste och mest aggressiva formen av primär hjärncancer, alltså cancer som uppstår i hjärnan och inte har spridit sig dit från en tumör någon annanstans i kroppen. Enligt bolaget är medianöverlevnaden 12 till 15 månader, och det finns i stort sett inga effektiva behandlingar.

Ett av de största hindren är blod-hjärnbarriären, ett tätt lager av celler i hjärnans blodkärl som skyddar hjärnan mot skadliga ämnen i blodet. Samma skydd stänger ute de flesta läkemedel. Oncopeptides uppger att mer än 90 procent av de konventionella cancerläkemedel som ges via blodet misslyckas mot hjärntumörer av det skälet.

Melflufen bygger på bolagets plattform för peptid-läkemedelskonjugat (PDC), där ett cellgift är kopplat till peptider. Molekylerna är små och fettlösliga, vilket enligt bolaget gör att de kan passera blod-hjärnbarriären och ta sig in i cancercellerna. Där frisätts cellgiftet, som skadar cellens DNA.

– Att passera blod-hjärnbarriären hos patienter diagnostiserade med glioblastom är ett viktigt steg för varje systemisk behandling mot hjärncancer, säger Petter Brandal, överläkare vid Oslo universitetssjukhus och huvudprövare i studien.

Tre patienter och mycket kvar att visa

Resultaten bygger på tre patienter i en studie utan kontrollgrupp. De visar att läkemedlet når tumören, men inte att det bromsar sjukdomen. Studien är enligt bolaget utformad för att utvärdera säkerhet och passage över blod-hjärnbarriären, inte effekt.

Enligt bolaget har studien även ett explorativt mål om att kartlägga läkemedlets cytotoxiska aktivitet inne i cellen, alltså förmågan att döda cancerceller, i den opererade vävnaden. Några sådana resultat har bolaget ännu inte redovisat då detta kommer undersökas i den andra delen av studien.

Bolaget beskriver själv resultaten som en stark indikation på att plattformens verkningsmekanism fungerar kliniskt i hjärntumörer. Rekryteringen fortsätter mot målet om cirka tio patienter. Syftet är att närmare kartlägga farmakokinetiken, alltså hur läkemedlet tas upp och fördelas i kroppen, och farmakodynamiken, alltså vilken effekt det har i vävnaden.

Studien har gått snabbt. Den norska läkemedelsmyndigheten gav den först så kallad fast track-status, och det formella godkännandet kom i maj 2026. Den första patienten rekryterades under andra kvartalet, och de första resultaten kom knappt fem månader efter godkännandet.

Melflufen banar väg för nästa generation

I studien används melflufen som testsubstans. Bolaget skriver att resultaten ska ligga till grund för den fortsatta kliniska utvecklingen och för utvecklingen av nästa generations PDC-kandidater.

Hur den nästa generationen ser ut visade bolaget i slutet av september, på kongressen för European Association of Neuro-Oncology (EANO) i Rom. Där presenterades tre abstracts med prekliniska och translationella data om både melflufen och nyare PDC-molekyler, med kandidaten OPD5 i spetsen. Ett av dem nominerades till kongressens posterpris.

I djurstudier nådde läkemedlen enligt bolaget höga halter i hjärnan i förhållande till halterna i blodet. Data visade också att läkemedlen skadar både DNA i cellkärnan och mitokondrierna, cellens energiverk. Den dubbla attacken kan enligt bolaget hjälpa till att övervinna resistens.

En av presentationerna gällde en svårbehandlad undergrupp av glioblastom. Enzymet O6-metylguanin-DNA-metyltransferas (MGMT) reparerar DNA-skador. När genen för MGMT inte är metylerad är enzymet aktivt, och tumören svarar då ofta sämre på standardläkemedlet temozolomid. Enligt bolaget kunde PDC-molekylerna övervinna den resistensen och förlänga överlevnaden i en djurmodell baserad på tumörvävnad från patienter.

Vd kommenterar

BioStock bad vd Sofia Heigis berätta mer om resultaten och vägen framåt.

Det primära målet i den här delen av INSULA-studien var att visa att den aktiva substansen når tumörvävnaden. Vad betyder resultatet konkret för hur ni går vidare med hjärncancerprogrammet, och vilka är de närmaste stegen?

– Det här resultatet är en avgörande klinisk validering för vårt hjärncancerprogram. Blod-hjärnbarriären har i decennier varit den främsta orsaken till att över 90 procent av alla systemiska cancerläkemedel misslyckas i glioblastom, helt enkelt för att de inte når tumören. Att vi nu i människa kan bekräfta att vår teknologi faktiskt tar sig in och uppnår förväntade koncentrationer i resekterad tumörvävnad förändrar förutsättningarna fundamentalt.

– De närmaste stegen är att fortsätta rekryteringen i INSULA mot målet om cirka 10 patienter för att slutföra de farmakokinetiska och farmakodynamiska profilerna. Denna datamängd kommer att utgöra det vetenskapliga och regulatoriska underlaget när vi slutför studiedesign och planering för vidare klinisk utveckling inom neuroonkologi.

Läkemedelshalterna i tumörvävnaden låg i linje med era prekliniska modeller. Räcker de halterna för att döda cancerceller i tumören, och har ni redan data om den cytotoxiska aktiviteten i den opererade vävnaden?

– Ja, de uppmätta nivåerna i hjärntumörvävnaden motsvarar de farmakologiska koncentrationer där vi i våra prekliniska och translationella modeller sett robust celldödande aktivitet.

– I det här första steget har fokus legat på att bekräfta barriärpassagen och koncentrationerna i vävnaden. Analyserna av den cytotoxiska effekten – såsom DNA-skador och enzymatisk klyvning direkt i de resekterade tumörcellerna – pågår som en del av den fördjupade translationella utvärderingen, och det är data vi ser fram emot att presentera framgent.

Resultaten bygger hittills på tre patienter. Vilka slutsatser går att dra av så få patienter, och vad återstår att visa innan det går att tala om effekt mot glioblastom?

– Window of Opportunity-designen är inte utformad för att mäta klinisk effekt som tumörkrympning eller överlevnad, utan för att svara på en mycket specifik, binär fråga: tar sig läkemedlet in i tumören hos människa, eller gör det inte det? Att se ett tydligt och konsekvent upptag hos alla tre utvärderade patienter ger oss det bevis vi behövde.

– Dessutom har den första patienten fortsatt in i studiens förlängningsdel och tolererat fem månatliga doser väl, utan nya tumörrelaterade neurologiska symtom, vilket ger tidiga och uppmuntrande signaler kring tolerabilitet över tid. Men för att formellt visa antitumoral effekt och klinisk nytta krävs sedvanliga fas Ib/II-studier där vi följer sjukdomsprogression och överlevnad över tid.

Studien använder melflufen, men på EANO-kongressen i september lyfte ni fram nästa generations kandidat OPD5. Hur mycket säger resultaten med melflufen om OPD5, och vilken substans vill ni ta vidare till en studie som mäter effekt?

– Att använda melflufen, som redan är ett godkänt läkemedel i Europa med en etablerad tillverknings- och säkerhetsprofil, har varit ett otroligt kapitaleffektivt och snabbt sätt att testa hela PDC-plattformens förmåga att passera blod-hjärnbarriären i klinik.

– Melflufen och OPD5 delar de grundläggande fysikalisk-kemiska egenskaperna – liten molekylstorlek och hög fettlöslighet – vilket gör att resultaten från INSULA direkt validerar konceptet även för OPD5. Samtidigt ger INSULA oss mycket värdefull klinisk erfarenhet i glioblastompatienter. Vi analyserar nu den samlade datan för att fastställa den optimala vägen framåt för vårt fortsatta kliniska program.

Studien omfattar patienter med återfall i glioblastom som ska opereras. Vilken patientgrupp skulle ni först sikta på för ett godkännande, och vad krävs i tid och antal patienter för nästa studie?

– Återfallsglioblastom (recurrent glioblastoma) är det naturliga första steget i tidig klinisk utveckling. Dock är det så att 60 procent av patienterna har mycket begränsad eller ingen effekt av dagens standardbehandling vilket innebär att man kan tänka sig ett utvecklingsprogram där man satsar på indikation redan I första linjen för just denna patient gruppen. Det krävs dock diskussioner med regulatoriska myndigheter för att få bekräftat att det är en möjlig väg att gå.

– När vi har mer data blir nästa steg blir en diskussion med regulatoriska myndigheter om hur vi går vidare med ett kliniskt program, generellt sett så börjar man alltid med en dosoptimerande fas Ib/II-studie. Hur en sådan studie utformas i detalj avseende patientantal och tidslinjer kommer att styras av de fullständiga PK/PD-data vi genererar i INSULA samt regulatoriska dialoger.

Glioblastom har varit ett svårt område för många läkemedelsutvecklare. Vad skiljer er ansats från andra försök att ta sig förbi blod-hjärnbarriären, och hur viktiga är era prekliniska data mot tumörer med ometylerat MGMT?

– Det unika med vår PDC-teknologi är kombinationen av passiv passage och intracellulär anrikning samt en dubbel verkningsmekanism. Många tidigare försök har krävt avancerade leveransmetoder eller stora molekyler som fastnar i barriären. Våra molekyler passerar tack vare sin fettlöslighet.

– Våra prekliniska data kring ometylerat MGMT är centrala här. Standardbehandlingen temozolomid är en monofunktionell alkylerare som är extremt känslig för DNA-reparation via MGMT, vilket gör att uppemot 60 procent av patienterna svarar mycket dåligt. Våra molekyler ger en dubbel attack på både cellkärnans DNA och mitokondriernas DNA, vilket i våra modeller visat sig slå ut tumörceller oberoende av MGMT-status. Det ger oss en vetenskaplig differentiering som adresserar en av de största utmaningarna inom hjärncancer.