Oligonukleotiden, numera kallad TIR-01, har sitt ursprung i forskning vid Karolinska Institutet, där medgrundaren, professor Anna-Lena Spetz, undersökte komponenter i hiv-forskning. Eftersom den dämpade immunförsvaret i stället för att aktivera det passade den dåligt för det arbetet, och den lades åt sidan. Molekylen plockades dock senare upp igen. Pharmability har utvecklat den till den kutana formuleringen TIR-C, som nu prövas i patienter för första gången.
Atopisk dermatit, den vanligaste formen av eksem, drabbar 15 till 20 procent av barn och 1 till 3 procent av vuxna i världen, och förekomsten ökar. Sjukdomen är kronisk och leder till kraftigt kliande, och en störd hudbarriär gör patienterna mer utsatta för infektioner. Eftersom den syns på händer, ansikte, nacke och böjveck medför den en synlig börda utöver den fysiska.
Dagens behandlingar kan lindra symtomen, men de kommer sällan åt den immunologiska obalans som driver sjukdomen, och de systemiska alternativen verkar ofta genom att dämpa immunförsvaret brett.
En annan väg in i immunförsvaret
TIR-C är byggd för att modulera immunsvaret snarare än att stänga av det. Enligt bolaget dämpar TIR-01 det medfödda immunförsvarets signalering genom att hämma de endosomala receptorerna TLR3, TLR4 och TLR7 i dendritiska celler, vilket minskar produktionen av proinflammatoriska cytokiner. Den stabiliserar också mastceller och minskar frisättningen av histamin och prostaglandin D2 som driver klådan, och den styr dendritiska celler mot ett tolerogent tillstånd som bromsar T-cellsaktivering och främjar regulatoriska T-celler.
Tanken är att en kort behandlingskur ska ge en effekt som håller i sig över tid, i stället för en kontinuerlig och bred immunsuppression.
Från prekliniska data till fas Ib
Vägen till kliniken har gått genom en rad milstolpar under 2026. Ett GLP-toxikologiprogram i råtta och minigris pekade på en gynnsam säkerhetsprofil, med låg systemisk exponering och god lokal tolerabilitet efter kutan dosering. Baserat på detta lämnade bolaget in sin ansökan om klinisk prövning, och Läkemedelsverket godkände studien under sommaren. Pharmability anlitade CTC Clinical Trial Consultants som kontraktsforskningsorganisation (CRO) och lät tillverka och frisläppa prövningsmaterial, både aktiv TIR-C och placebo, enligt GMP hos kontraktstillverkaren Zelmic.
Med de bitarna på plats inledde bolaget sin first-in-human-studie och har nu doserat hela den första kohorten (S1) om åtta deltagare enligt plan. Studien går nu vidare till den andra kohorten (S2), där en högre engångsdos prövas på lesionell hud.
Det ska den första kohorten visa
Fas Ib-studien är randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad, och dess primära fokus är säkerhet och den lokala tolerabiliteten hos TIR-C applicerad på huden. Sekundära mål kartlägger den systemiska exponeringen genom farmakokinetik, medan effekt i detta skede endast ligger på utforskande nivå, mätt med etablerade verktyg som Eczema Area and Severity Index (EASI), validerad Investigator Global Assessment (vIGA) och patientrapporterad klåda.
Säkerhetsdata från den första kohorten kommer nu att granskas innan studien går vidare till nästa kohort. Bolaget räknar med att studien ger de första kliniska data på TIR-C och ligger till grund för hur de följande stegen utformas.
Q&A med vd
BioStock vände sig till vd Leo Holmgren för att få veta mer om den första kohorten, vad studien är tänkt att visa och vägen bortom fas Ib.
Ni har nu slutfört doseringen i den första kohorten om åtta patienter. Hur ser tidslinjen ut för studien som helhet?
– TIR-CT-001 är en randomiserad, placebokontrollerad studie med en del med stigande engångsdoser (single ascending dose, SAD) följd av en del med ökande upprepade doser (multiple ascending dose, MAD). I den första SAD-kohorten får varje deltagare två engångsdoser: först på icke-lesionell hud och sedan, efter en washout på en till två veckor, på lesionell hud. Den ordningen fastställer lokal tolerabilitet på intakt barriär innan vi exponerar skadad hud, där penetration och systemiskt upptag kan väntas vara högre. Varje kohort inleds med sentineldosering.
– Varje doshöjning styrs av en intern säkerhetskommitté som utvärderar ackumulerade data om säkerhet, lokal tolerabilitet och farmakokinetik innan den rekommenderar nästa steg. Vi trappar upp efter behandlad yta och protokollet innehåller fördefinierade gränser för plasmaexponering som varje föreslagen dosnivå måste hålla sig inom. MAD-delen utvärderar därefter upprepad applicering.
– Totalt kommer 52 patienter att inkluderas vid fyra CTC-kliniker i Sverige. Vi kommer att ha slutfört SAD-delen i december, och när alla MAD-kohorter är klara gör vi en mjuk datalåsning. Det är svårt att ge en exakt prognos, men det kan ske runt mitten av 2027, och det är då vi också skulle kunna ta en första titt på tidig effekt. Det kompletta, låsta datasetet räknar vi med att ha under fjärde kvartalet 2027.
Studien går nu in i den andra kohorten (S2), där en högre dos prövas på lesionell hud. Vad vill ni framför allt bekräfta i S2, och vad betyder ett rent utfall där för steget vidare in i MAD-delen?
– I S2 går vi till en väsentligt större yta med skadad hudbarriär.
– Två saker är viktiga. Den första är lokal tolerabilitet över en stor lesionell yta. Den andra är systemisk exponering. S1 gav oss de första farmakokinetiska data från lesionell hud. S2 kan visa hur plasmaexponeringen skalar med hudytan. Vi vill bekräfta att den förblir låg och inom de fördefinierade exponeringsgränserna, och att det inte finns någon signal i laboratorieparametrar, EKG eller vitalparametrar.
– Ett rent resultat i S2 definierar den övre gränsen för exponering vid engångsdos, och det är grunden för MAD-delen. I MAD kommer patienterna att applicera TIR-C upprepade gånger. Med data från S1 och S2 kan säkerhetskommittén bedöma marginalen för ackumulering vid upprepad dosering och bekräfta att hela intervallet för behandlad hudyta kan användas. Det är också i del 2 som vi börjar samla in explorativa effektdata under en behandlingsperiod som är tillräckligt lång för att vara informativ.
Säkerhet och lokal tolerabilitet är de primära effektmåtten, medan effekt i detta skede endast är utforskande. Hur bör investerare läsa de första resultaten från studien, och vad skulle du räkna som ett bra utfall från denna fas?
– Det primära målet är att karakterisera säkerhet och lokal tolerabilitet, och det sekundära är farmakokinetik. Ett bra utfall är en ren upptrappning genom alla kohorter, godtagbar lokal tolerabilitet på lesionell hud vid den största behandlade ytan och upprepad applicering, och låg systemisk exponering i linje med vad vi såg i GLP-toxikologiprogrammet i råtta och minigris.
– Effekt är utforskande, och investerare bör tolka den därefter. Kohorterna är små och placebokontrollerade, så studien är inte utformad för att påvisa en behandlingseffekt. Vi samlar dock in EASI, vIGA-AD och peak pruritus NRS, standardiserad hudavbildning och biomarkörprover från tejpstrips, biopsier och blod. Det jag skulle se som uppmuntrande är att de kliniska poängen och de mekanismkopplade vävnadsbiomarkörerna pekar åt samma håll, och framför allt tecken på att effekten kvarstår efter avslutad behandling. Båda MAD-kohorterna har en sex månaders uppföljning, och det är där vi vill se en signal på både effekt och kvarstående effekt. Vi kommer naturligtvis att utforska detta vidare i fas II, men vi hoppas se de första tecknen redan i den pågående studien. Den kvarstående effekten efter avslutad behandling är det som skulle skilja ut TIR-C, och det är kring den nästa studie kommer att byggas.
TIR-C är utformad för att modulera immunförsvaret snarare än att dämpa det brett, och för att verka efter en kort kur i stället för kontinuerlig användning. Om det håller i patienter, vad skulle det innebära i praktiken för personer som lever med atopisk dermatit?
– De flesta nuvarande behandlingar verkar genom att blockera en enda cytokinväg eller genom att brett hämma intracellulär signalering. De är effektiva så länge de används, men i de flesta fall återkommer sjukdomsaktiviteten när behandlingen avbryts. Behandlingen blir därför livslång, med de säkerhetsaspekter som långvarig immunsuppression för med sig.
– TIR-01 verkar längre upp i kedjan. Genom att hämma klatrinmedierad endocytos begränsar den upptaget av de farosignaler som driver inflammatorisk aktivering av medfödda immunceller, samtidigt som den styr myeloida celler mot en tolerogen dendritcellsfenotyp som stödjer induktion av FoxP3-positiva regulatoriska T-celler. Avsikten är att återställa den lokala immunbalansen snarare än att dämpa den.
– Om det håller i klinik skiftar behandlingsparadigmet från kontinuerlig dämpning till intermittenta kurer med varaktig remission däremellan. För patienterna innebär det en lägre behandlingsbörda och mindre kumulativ exponering. Våra prekliniska data och djurdata visar effekter som kvarstår långt efter behandlingsperioden, men huruvida det håller vid atopisk dermatit hos människa är just vad det kliniska programmet ska fastställa.
Atopisk dermatit har de senaste åren fått flera nya behandlingsklasser. Var ser du att en kutant applicerad oligonukleotid som TIR-C har sin plats bland dagens behandlingsalternativ?
– Biologiska läkemedel riktade mot IL-4Rα, IL-13 och IL-31, tillsammans med orala JAK-hämmare, har förändrat utfallen för patienter med måttlig till svår sjukdom, men de når en minoritet av populationen. De flesta patienter behandlas topikalt, och trots nya tillskott, däribland topikal JAK-hämning, PDE4-hämning och AhR-modulering, domineras det topikala segmentet fortfarande av medel som måste appliceras kontinuerligt och där kontrollen i regel går förlorad när behandlingen upphör.
– Vi positionerar TIR-C vid mild till måttlig sjukdom, med en differentierad profil: en first-in-class-mekanism, minimal systemisk exponering och möjlighet till varaktig kontroll efter en tidsbegränsad kur. Det svarar mot ett behov som varken dagens topikala medel eller systemiska biologiska läkemedel möter: varaktig remission utan fortsatt behandling och utan kronisk immunsuppression. På längre sikt kan det också finnas en roll som underhålls- eller kombinationsbehandling tillsammans med systemiska medel, men det är en fråga för senare utvecklingsskeden.
Ni har finansieringen på plats för att genomföra affärsplanen samtidigt som ni är öppna för nya investerare. Hur långt tar det nuvarande programmet bolaget, och vilka är de viktigaste milstolparna när fas Ib-data väl är inne?
– Finansieringen räcker fram till att TIR-CT-001 är slutförd, vilket är den viktigaste värdedrivande milstolpen i den nuvarande planen. Parallellt lägger vi den regulatoriska grunden i USA: vi förbereder en IND internt med stöd av amerikansk regulatorisk rådgivning, så att en fas II-studie, som planeras starta 2028, kan omfatta amerikanska prövningsställen. Att driva IND-arbetet parallellt med den svenska studien gör att vi undviker ett glapp mellan fas Ib-resultaten och starten av fas II.
– Vi för också CMC-arbetet framåt inför försörjningen i senare skeden, inklusive formuleringen av läkemedelsprodukten och tillverkningskedjan för oligonukleotidens läkemedelssubstans.
– Efter fas Ib-resultaten är de viktigaste milstolparna en effektstudie i fas II, IND-godkännande och partnerdiskussioner på väsentligt starkare villkor när vi har data på säkerhet och farmakokinetik i människa. Vi är fortsatt öppna för nya investerare som ser värdet i att komma in före den värdedrivande milstolpen.
Molekylen bakom TIR-01 kom ur en oväntad upptäckt inom hiv-forskningen. Nu när den äntligen prövas i patienter, vad betyder det för dig och teamet att ha nått hit?
– TIR-01 har sitt ursprung i professor Anna-Lena Spetz forskning vid Stockholms universitet och Karolinska Institutet. Vi utvärderade den kombinerade verkan av olika TLR-agonister med tanken att förstärka adjuvanseffekten i ett hiv-vaccin. Där upptäckte vi en oväntad hämmande aktivitet när vi kombinerade TLR3 med TLR9 i ett in vitro-försök. TLR9-agonisten hämmade den proinflammatoriska signal som TLR3-agonisten utlöste. Den springande punkten var att inse att den immunmodulerande aktiviteten inte var en artefakt utan det verkliga fyndet, och att upptäcka att den hämmande effekten var oberoende av de CpG-motiv som ingick i TLR9-agonisten.
– Den ursprungliga oligonukleotidsekvensen modifierades därför för att undvika TLR9-aktivering och kartlades sedan mekanistiskt, från hämning av endocytiskt upptag till effekter på dendritcellsdifferentiering och induktion av regulatoriska T-celler. Det arbetet räckte för att underbygga ett läkemedelsutvecklingsprogram.
– Att nå kliniken krävde ett komplett GLP-toxikologipaket, ett kombinerat IMPD för läkemedelssubstans och läkemedelsprodukt och godkännande från Läkemedelsverket enligt EU:s förordning om kliniska prövningar. För Anna-Lena, som har följt den här molekylen från den första observationen, och för teamet var doseringen av den första patienten ett avgörande ögonblick. Det är också där det kritiska arbetet börjar: att ta fram de humandata som ska visa om den biologi vi har karakteriserat omsätts i nytta för patienterna.
Innehållet i BioStocks nyheter och analyser är oberoende men BioStocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.
