Toleranzia utvecklar TOL2, en toleransinducerande behandling för myastenia gravis (MG). Den proteinbaserade biologiska läkemedelskandidaten bygger på en modifierad form av acetylkolinreceptorn, det ämne som kroppen felaktigt angriper och förstör vid sjukdomen. Vid behandling med TOL2 påverkas den underliggande orsaken till sjukdomen genom att kroppens immunförsvar stimuleras att tolerera acetylkolinreceptorerna.
Med siktet inställt på att ta fram en botande behandling tror bolaget att läkemedelskandidaten har potential att revolutionera behandlingen av sjukdomen, då dagens standardbehandling endast lindrar symtomen utan att verka på de underliggande sjukdomsorsakerna.
»Prekliniska data såsom dem vi har på TOL2 är exceptionellt lovande och vi får snart indikationer på hur väl TOL2 fungerar i patienter. Potentialen är så stor så vi måste fortsätta att driva utvecklingen framåt med full kraft«, James Howard, professor i neurologi och medicin vid University of North Carolina
Klinisk prövningsansökan inskickad
Toleranzia arbetar just nu med förberedelserna inför att ta projektet in i klinik och bolaget lämnade i början av oktober in en ansökan till den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, om tillstånd att inleda en första studie i människa. Den planerade fas I/IIa-studien är tänkt att starta i början av 2025 och kommer att genomföras vid tre framstående kliniker i Sverige, Danmark och Tyskland.
Studien ska samordnas av James Howard, professor i neurologi och medicin vid University of North Carolina, USA. Howard är en av världens främsta experter på myastenia gravis och har varit engagerad i ett stort antal av de kliniska studier som genomförts inom fältet.
Framstående kliniker samordnar studien
För BioStock berättar professor James Howard mer om behandlingslandskapet och den stundande studien.
Kan du beskriva den typiska myastenia gravis-patienten?
– Myastenia gravis kan påverka alla åldersgrupper, kön och etniciteter. Vanligtvis söker patienten läkarvård för ett hängande ögonlock eller dubbelseende som fluktuerar under dagen och ofta förvärras mot kvällen. Många av patienterna upplever även svaghet i armar och ben. Symtomen förvärras ofta under dagen och det är vanligt att patienten har väldigt få symtom om deras sjukhusbesök sker tidigt på dagen. Det gör att MG kan vara en svårdiagnostiserad sjukdom. Att det är en sällsynt sjukdom som en enskild läkare inte möter så ofta gör det ännu svårare.
– Följden blir att det ofta tar lång tid mellan symtomdebut och korrekt diagnos. Vanligtvis ställs diagnosen av en läkare med omfattande erfarenhet av sjukdomen. Det kan t.ex. vara en neurolog, eller av en ögonläkare om patienten har framträdande avvikelser i ögonfunktionen såsom hängande ögonlock eller dubbelseende. Framför allt är det fluktuationen i symtomen som är det karakteristiska draget för myastenia gravis, det finns ingen annan sjukdom med en så varierande symptombild.
Hur ser behandlingsalternativen ut i dagsläget?
– Behandling av myastenia gravis börjar med det vi kallar symtomatisk behandling. Vi har en klass av läkemedel som kallas acetylkolinesterashämmare som patienter ofta tar flera gånger under dagen och som hämmar det enzym som bryter ner den kemiska signalsubstansen acetylkolin. Detta gör att nervimpulsen till muskeln förstärks något. Kolinesterashämmare förbättrar dock bara symtomen, men inte alla symptom, det vill säga vissa svaga muskler men inte alla. Behandlingen har inte heller någon effekt på den underliggande sjukdomsorsaken, immunsystemets felaktiga angrepp på acetylkolinreceptorn.
– Immunsuppressiva läkemedel – av samma typ som vanligtvis ges till transplanterade patienter för att hindra avstötning av implanterade organ – verkar inte heller på sjukdomsorsaken till MG, utan dämpar immunsystemet i allmänhet. Processen vid organavstötning påminner dock om processen vid autoimmuna sjukdomar, som vid MG där kroppens immunsystem angriper de neuromuskulära synapserna. Breda immunsupprimerande läkemedel, såsom kortikosteroider och cyklosporiner, är effektiva för många patienter men de är samtidigt förknippade med biverkningar som ofta inte är acceptabla för vår patientpopulation. Omkring 25 procent av patienterna svarar inte adekvat på behandlingen eller kan inte få behandlingen på grund av biverkningar.
Kan du beskriva det medicinska behovet av nya terapier?
– Det medicinskt behov av nya behandlingar är stort. Dels för att det finns ett betydande antal patienter som inte svarar bra på någon av dagens behandlingsalternativ, och dels för att dagens standardbehandling verkar mycket långsamt. Om vi börjar behandlingen med läkemedel A så tar det sex-tolv månader tills vi får någon uppfattning om det verkligen fungerar. Om vi då upptäcker att läkemedel A inte är effektivt och byter till läkemedel B väntar en lika lång utvärderingsperiod. Efter ytterligare sex-tolv månader kan vi sedan tvingas byta till läkemedel C och invänta svar på dess effekt. Då har vi slösat bort tre år av patientens liv.
– Vårt mål är därför att få fram nya läkemedel som fungerar snabbt, helst inom några veckor. Förutom att mellan 8 – 15 procent av patienterna inte svarar adekvat på standardbehandlingen så har över 25 procent av patienterna även problem med biverkningar såsom viktökning, påverkan på skelett, diabetes, och humörförändringar, på grund av att läkemedlen generellt dämpar stora delar av immunsystemet. Vi oroar oss även för cancer och för effekterna på graviditet och foster och på olika organ eftersom en del av läkemedlen metaboliseras av levern eller njurarna. Därför måste patienterna i många fall övervakas noggrant. Det är på grund av alla dessa skäl som vi letar efter nya, sjukdomsmodifierande och snabbverkande terapier med få biverkningar.
Hur ser forskningsfronten ut inom myastenia gravis?
– Ett av de hetaste områdena är CAR-T, en teknik som har använts i ett decennium för att behandla cancer. Det finns intresse för att utvärdera dessa läkemedel inom autoimmuna sjukdomar efter indikationer på att det skulle kunna fungera. Även CAR-T-behandlingar är förknippade med betydande biverkningar, åtminstone inom det onkologiska området, men vi har inte tillräckligt med data i det autoimmuna området för att avgöra om det kan bli ett problem framgent. Forskningen är fortfarande i sin linda, vi har precis börjat testa det här och hur det går får tiden utvisa.
– Immuntolerans såsom TOL2 är också ett spännande område – kan vi behandla en patient och stänga av sjukdomen under långa perioder eller till och med på obestämd tid? Förhoppningen ligger på det senare, så att vi kan behandla patienter botande och återställa deras muskelfunktion till det normala och låta dem leva symtomfritt.
– Dessa nya behandlingsalternativ har ännu en del att bevisa, men data tyder på att det är väl värt att fortsätta utvecklingen. Prekliniska data såsom dem vi har på TOL2 är exceptionellt lovande och vi får snart indikationer på hur väl TOL2 fungerar i patienter. Potentialen är så stor så vi måste fortsätta att driva utvecklingen framåt med full kraft.
Du är koordinator för Toleranzias kliniska fas I/IIa-studie, som syftar till att utvärdera TOL2 som en ny potentiell behandling av myastenia gravis. Kan du berätta lite om studien?
– TOL2 är en ny behandling som utvecklas för att behandla myastenia gravis specifikt. Projektet har genererat högst lovande resultat i sjukdomsmodeller och vi har ägnat mycket tid åt klinisk studiedesign innan vi nu tar projektet till utvärdering i människa. Vi inleder det kliniska programmet direkt i patienter med myastenia gravis. Studien är utformad för att utvärdera säkerhet och tolererbarhet samt för att erhålla preliminära effektdata.
Vilken typ av effektmått ingår i studieprotokollet?
– Inom myastenia gravis finns ett antal validerade terapeutiska effektmått. Tyvärr ger inget effektmått en samlad bild av behandlingsresultatet. Myastenia gravis saknar terapeutiska biomarkörer så vi måste använda våra kliniska verktyg för att avgöra hur väl någon har svarat på behandlingen. Vi har valt det som kallas MG Composite Score, där är den sammansatta poängen är ett viktat mått utifrån ett antal variabler relaterade till symptom med olika svårighetsgrader. Exempelvis så får ett hängande ögonlock inte samma poäng som någon som inte kan tugga, svälja eller andas utan problem.
– Vi använder också delar av ett skattningsformulär där patienten själv rapporterar: hur bra tuggar jag, hur bra andas jag, och kompletterar med en fysisk undersökning. I fältet ses kombinationen av dessa utvärderingar som en bra samlad bild av resultatet.
– Som sekundära effektmått kommer vi att använda skattningsformulär som Quantified Myasthenia Gravis Score, QMG, och Myasthenia Gravis Activities of Daily Living Score, MG ADL.
– Men vi lägger inte alla ägg i en korg, även om vi har ett primärt effektmått så kommer vi att backa upp med ett antal sekundära mått. Historiskt har vi gjort studier där det primära effektmåttet inte uppnås på grund av att statistiken inte riktigt håller, men vi har i stället lyckats få ett läkemedel godkänt baserat på de överväldigande resultat vi sett i de sekundära effektmåtten.
Var kommer studien att genomföras?
– Studien kommer att genomföras som en multicenterstudie i Europa vid specifika prövningscenter på grund av de extra utvärderingar som är nödvändiga då det är det första gången substansen prövas i människa. Kliniker i Sverige, Tyskland och Danmark kommer delta med att rekrytera och behandla patienter i studien. Att genomföra studien i länder i norra Europa kommer att underlätta lagring och distribution av läkemedelskandidaten.
Hur tror du att myastenia gravis kommer att behandlas om 10 år?
– Behandlingen av myastenia gravis utvecklas varje dag. Sättet vi behandlade patienter för tio år sedan är inte hur vi behandlar patienter idag och om tio år kommer vi förmodligen inte behandla patienter såsom vi gör idag. Det är en föränderlig process som drivs av att vår kunskap om sjukdomen ökar och att läkemedelsindustrins intresse för myastenia gravis har exploderat under det senaste decenniet.
– Min förhoppning är att vi i framtiden har behandlingar som återställer muskelstyrkan, ger patienten en god livskvalitet med få eller inga biverkningar och jag tror att detta är möjligt även om tio år är en kort tidslinje. Om det är behandlingar som TOL2, där vi behandlar patienten en eller två gånger och gör patienterna sjukdomsfria under överskådlig framtid, det får tiden utvisa.
– Vårt mål är att återställa balansen i immunsystemet hos MG-patienter och vi som jobbar inom fältet tror att vi kan uppnå det. Det kan ta tid men det kommer att ske med dessa nya behandlingar. Men vi måste också återställa jämlikhet när det gäller dessa typer av behandlingar. Det finns många regioner i världen som inte har tillgång till de senaste behandlingsalternativen och den balansen måste också återställas.
