Alzheimers sjukdom är fortfarande en av medicinens största utmaningar och påverkar miljontals människor världen över. Den innebär en enorm påfrestning för både drabbade familjer och vårdsystem. De senaste åren har dock präglats av en ny optimism. Fältet har rört sig från ren symtomlindring till sjukdomsmodifierande behandlingar, där antikroppar som rensar plack ur hjärnan banat väg för nya genombrott.
– Ett vaccin vore drömmen! Så många av oss har alzheimer i släkten. Tänk om man kunde gå till sin doktor och få regelbundna vaccinationer från 50-års ålder, som gör att kroppen själv tar hand om minsta frö till Alzheimers sjukdom direkt när de dyker upp! – Henrik Zetterberg
I denna intervju berättar Henrik Zetterberg om nya lovande behandlingsstrategier och den banbrytande potentialen hos nästa generations Alzheimerterapier, där även svenska bolag som Alzinova bidrar genom att utforska nya angreppssätt. Henrik är professor i neurokemi vid Göteborgs universitet, överläkare vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset samt en världsledande expert på biomarkörer för Alzheimers sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar.
Professor Zetterbergs optimistiska syn speglar fältets snabba utveckling – från hopplöshet till konkreta lösningar som kan förändra livet för miljontals människor.
Henrik, under de senaste åren har vi sett betydande framgångar för hur Alzheimers sjukdom kan behandlas med antikroppsbaserade läkemedel. Vilka ser du som de största genombrotten, och vad ser du som de största hindren för att denna typ av läkemedel skall komma alla till godo?
– När man tittar i backspegeln kan man se flera viktiga genombrott. Identifieringen av beta-amyloid i Alzheimer-typiska amyloida plack 1984-1985 var viktigt och ledde till att man 1987 hittade APP-genen och strax därefter mutationer i denna gen som orsak till autosomalt dominant ärftlig Alzheimers sjukdom. På 1990-talet utvecklades djurmodeller och de första biomarkörerna. Denna forskning visade att beta-amyloidklumpar i hjärnan kan orsaka tau-förändringar, neurodegeneration och kliniska symptom. Idéer dök upp om att klumparna såg ”kroppsfrämmande” ut. Kanske skulle de kunna kännas igen av immunsystemet! Dale Schenk i USA immuniserade Alzheimermöss med beta-amyloid och fick bort placken och i början av 2000-talet genomfördes liknande försök på människor med Alzheimers sjukdom. Försöken stoppades på grund av hjärninflammation men senare obduktionsrapporter visade att aktiv immunisering mot beta-amyloid faktiskt kunde ta bort klumparna, även om det inte fanns någon kliniskt gynnsam effekt. Rädslan för hjärninflammation gjorde att forskare istället gick vidare till att ge monoklonala antikroppar mot beta-amyloid som infusion. Aducanumab gav till slut positiva resultat, som dock blev omdiskuterade och kanske inte var helt konsekventa. Lekanemab och donanemab visade dock mer tydliga resultat.
– Antikroppar mot beta-amyloid kan aktivera hjärnans städarceller att angripa placken och då minskar antalet Alzheimersjuka nervceller och sjukdomsförloppet bromsas upp på ett kliniskt meningsfullt sätt. Detta är nu mer eller mindre ett faktum. Men dessa läkemedel är dyra och besvärliga att administrera. Vidare kan man få hjärnsvullnad och småblödningar i hjärnan som en biverkan så patienterna måste följas mycket noggrant. Vidare är den kliniska nyttan fortfarande omdiskuterad. Är det tillräckligt att bromsa upp sjukdomen med 30 %? Hur får man detta att bli bättre. Allt detta (cost-benefit-problemet) har varit det största hindret för klinisk implementering. Att på ett säkert sätt aktivt vaccinera människor så att kroppen själv kan göra antikroppar mot amyloidklumparna utan att inflammationen blir för svår skulle vara samhällsekonomiskt gynnsamt och mycket enklare för patienterna. Det skulle kanske till och med kunna göras redan innan sjukdomen brutit ut och helt lösa amyloid-problemet med Alzheimers sjukdom. Det är här Alzinova kommer in på banan med lovande resultat i sina kliniska studier på patienter med tidig Alzheimers sjukdom.
Du säger att de nya Alzheimerbehandlingarna bromsar sjukdomens utveckling snarare än att bara lindra symtom, men att de är förknippade med betydande risker. Hur ser du på nästa generations läkemedel inom denna kategori? Kommer vi att få se säkrare och mer patientvänliga varianter i framtiden?
– Nästa generation av dessa antikroppar kommer att ha en bärarmolekyl (ett transferrin-receptorbindande motiv insnickrat i antikroppen), vilket kommer att ge ett bättre upptag i hjärnan över blod-hjärnbarriären med lägre risk för biverkningar och med möjlighet till subkutan injektion. De kommer alltså att vara säkrare och enklare för patienterna. Men de kommer fortfarande att vara dyra.
Antikroppsterapier får allt större uppmärksamhet inom Alzheimerforskningen eftersom det är den enda form av läkemedel som visat effekt. Hur ser du på potentialen i vaccinbaserade behandlingar – som Alzinovas ALZ-101 – och vad skiljer dem från antikroppsbehandlingar?
– Ett vaccin vore drömmen! Så många av oss har alzheimer i släkten. Tänk om man kunde gå till sin doktor och få regelbundna vaccinationer från 50-års ålder, som gör att kroppen själv tar hand om minsta frö till Alzheimers sjukdom direkt när de dyker upp!
Forskningen visar att inte alla amyloid-beta-proteiner är likadana. Hur påverkar målinriktade behandlingar mot de mest skadliga formerna – som specifika amyloid-beta-oligomerer – utvecklingen av nya terapier?
– Detta är inte helt klarlagt. Men det är sannolikt så att beta-amyloid kan ha normala funktioner i hjärnan. Kanske bidrar den till omsättningen av nervcellskopplingar, kanske gör den något annat som vi inte riktigt förstår. Om man vaccinerar mot något kroppseget känns det biologiskt rimligt att det är en onormal form av proteinet som är målet och att normalt beta-amyloid inte påverkas. Detta är en potentiell fördel med Alzinovas vaccin.
Om du blickar framåt – hur tror du att framsteg inom tidig diagnostik, biomarkörer och säkrare läkemedel med enklare administrationssätt (som subkutana sprutor och hjärntransporttekniker) kommer att samverka för att förändra Alzheimershanteringen under det kommande decenniet?
– Jag tror att sättet som vi utreder och behandlar Alzheimers sjukdom kommer att ändra sig drastiskt och att vi kommer att se det inom sjukvården redan under de kommande åren (vi ser det redan i USA och flera andra länder med tillgång till de monoklonala antikropparna mot beta-amyloid). Och vi har alla verktyg på plats (blodtester som ger klart besked i de flesta fall och mer avancerade tester, såsom CSF och PET, som kan användas för patienter med mer oklar bild där vidare utredning är nödvändig. Det är dock viktigt att tänka kliniskt och att göra en komplett klinisk utredning så att vi inte missleds att behandla Alzheimers sjukdom när symptomen kanske bäst förklaras av till exempel en depression. Detta är kliniskt utmanande men också intressant.
Innehållet i BioStocks nyheter och analyser är oberoende men BioStocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.
