Alzheimers sjukdom drivs av två sammanlänkade proteiner: amyloid, som ansamlas tidigt, och tau, som följer kognitiv försämring. Hittills har de godkända läkemedlen – däribland Leqembi, som BioArctics partner Eisai marknadsför globalt – riktat sig mot amyloid. Diranersen är en antisense-oligonukleotid, ett läkemedel som på gennivå blockerar produktionen av tau-protein, och representerar ett helt annat angreppssätt. CELIA-studien är en av de mest efterlängtade datapresentationerna vid årets konferens och ses av flera experter som det tydligaste beviset hittills på att tau-reduktion kan ge klinisk nytta.
Studien inkluderade 416 patienter med tidig Alzheimers sjukdom och utvärderade tre doser av diranersen administrerat direkt i ryggmärgskanalen under 18 månader. Det primära effektmålet – att visa att en högre dos ger mer nytta än en lägre – uppnåddes inte, eftersom dossambandet inte var linjärt. Det var dock en studiedesignfråga snarare än ett tecken på bristande effekt: samtliga doser visade bromsning av sjukdomsförloppet jämfört med placebo, och 60 mg var den optimala dosen.
Starka sekundära data
60 mg-dosen visade en bromsning av sjukdomsförloppet med 26 procent på CDR-SB, ett sammansatt mått som fångar både kognitiv funktion och förmågan att klara vardagslivet och är det mest kliniskt etablerade effektmåttet i Alzheimers-studier. Samma dos visade 42 procents bromsning på ADAS-Cog13 och 50 procents bromsning på MMSE, två kompletterande kognitiva test som mäter minne, språk och orientering. Majoriteten av dessa skillnader mot placebo uppnådde nominell statistisk signifikans.
Det som sticker ut mest är biomarkördata. Diranersen reducerade tau-nivåerna i cerebrospinalvätskan med 50–65 procent, och tau-patologi mätt med PET-scanning minskade i samtliga utvärderade hjärnregioner för alla doser. Biogen beskriver detta som enastående och säger att diranersen är det första tau-riktade läkemedlet som visat robusta reduktioner av tau i både cerebrospinalvätska och hjärnvävnad i en fas II-studie.
Säkerhetsprofilen var hanterbar. De vanligaste biverkningarna var procedurrelaterade, som smärta vid lumbalpunktion och kortvarig förvirring efter dosering, och de flesta var milda till måttliga. Mer än 90 procent av patienterna valde att fortsätta till förlängningsstudien.
Biogen tar steget
Att Biogen väljer att gå till fas III trots det missade primärmålet är inte utan historisk parallell. Bolaget har tidigare pushat kandidater framåt i liknande situationer – Leqembi är ett sådant exempel – och FDA har visat sig kunna bevilja godkännande baserat på en sammantagen bild av data snarare än ett enskilt primärmål. FDA beviljade Fast Track Designation till diranersen 2025.
– As a clinician, I am excited to see that we now can target successfully another core pathology of Alzheimer’s disease, sade Szofia Bullain, vice president för Alzheimers sjukdom och demens klinisk utveckling på Biogen, till BioSpace i samband med presentationen på AAIC.
I fas III siktar Biogen på att bekräfta resultaten i en större population.
– We would again look for robust target engagement, again pronounced impact on tau pathology measured by tau PET, and the same clinical benefits. If we could replicate those numbers that we’ve seen in Phase 2, I think we certainly would be very happy, tillade hon.
