Immuncheckpoint-hämmare hör till de största landvinningarna i modern cancervård och har blivit standardbehandling för flera typer av cancer. Samtidigt kvarstår en tydlig begränsning: för de flesta patienter uteblir en varaktig effekt, antingen för att behandlingen inte fungerar eller för att resistens utvecklas över tid. Att förstå varför och hitta sätt att motverka detta hör till fältets mest angelägna frågor. Det är just den frågan som BioInvents nya publikation tar upp.
Två kompletterande strategier med samma måltavla
Publikationen lyfter fram blockad av Fcγ-receptorer som en väg att kringgå resistens mot checkpointbehandlingar. Utgångspunkten är att olika checkpointantikroppar, för att fungera optimalt, ställer olika krav på samspel med immunförsvarets Fcγ-receptorer: anti-PD-1-antikroppar kan undergrävas av att just de CD8+ T-celler de ska aktivera rensas bort, medan anti-CTLA-4-antikroppar tvärtom är beroende av Fcγ-receptorengagemang för att avdöda regulatoriska T-celler i tumören.
BioInvents två antikroppar är utformade för att hantera var sin sida av problemet. Båda antikropparna binder starkt till målstrukturen FcgRIIB, som är uppreglerad i tumören. BI-1206, som via antikroppens ”svans” kan interagera med alla typer av Fcγ-receptorer, visar sig öka effekten av de marknadsgodkända anti-PD-1-antikropparna nivolumab och pembrolizumab genom att skydda effektorcellerna, CD8+ T-cellerna, från makrofagmedierad avdödning. BI-1607, som konstruerats med en ”svans” som inte kan interagera med Fcγ-receptorer, förstärkte i stället anti-CTLA-4-antikroppar som ipilimumab genom selektiv FcγRIIB-blockad. BI-1607-programmet är för närvarande pausat medan BioInvent koncentrerar resurserna på sina ledande program BI-1206 och BI-1808.
En långvarig gåta får sitt svar
Enligt bolaget löser studien en fråga som länge saknat ett tydligt svar.
— Detta arbete löser en långvarig frågeställning inom området: hur Fcγ-receptorer påverkar effektiviteten av behandling med immun checkpoint-hämmare. Samtidigt visar våra data att skräddarsydd blockering av Fcγ-receptorer är en lovande strategi för att förbättra immunaktiverande antikroppars terapeutiska aktivitet, säger Björn Frendéus, Chief Scientific Officer på BioInvent och studiens huvudförfattare. Svaret beror på vilka immunceller som uttrycker den checkpoint-receptor som den immunaktiverande antikroppen riktats mot. När receptorn (t.ex. CTLA-4) finns på immunsuppressiva regulatoriska T-celler hjälper FcγR-aktivering antikropparna att eliminera dessa celler, en effekt som BioInvents Fc-dämpade BI-1607 är designad för att förstärka. När receptorn i stället sitter på cancerdestruerande immunceller, såsom i fallet vid behandling med antikroppar mot receptorn PD-1, leder FcγR-bindningen till att dessa skyddande immunceller (CD8+ T celler) rensas bort. Att då blockera alla FcγR i tumören med en Fc-kompetent antikropp som BI-1206 skyddar de kritiska, skyddande, CD8+ T-cellerna och bevarar anti-PD-1:s effektivitet.
Det är den insikten som utgör den mekanistiska grunden för BI-1206, bolagets ledande FcγRIIB-blockerande antikropp.
Underbygger pågående fas II-studie
Fynden ger stöd åt den kliniska utveckling som redan pågår. BI-1206 utvärderas i en fas IIa-studie i kombination med pembrolizumab som första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) och uvealt melanom. De första resultaten från studien väntas under det andra halvåret 2026.
Den prekliniska studien som nu publicerats i den välrenommerade vetenskapliga tidsskriften Journal of Experimental and Clinical Cancer Research är ett samarbete mellan BioInvent och Antibody and Vaccine Group vid University of Southampton’s School of Cancer Sciences. Det är ett samarbete som medförfattaren Mark S. Cragg, professor i experimentell cancerbiologi, vill bygga vidare på:
— Trots den transformativa effekten av immune checkpoint-hämmare misslyckas de flesta patienter fortfarande med att dra långsiktig nytta av dessa behandlingar, säger Mark S. Cragg. De mekanistiska insikter som beskrivs i denna artikel ger oss en tydlig väg för att designa nästa generations antikroppskombinationer som adresserar den underliggande biologi som begränsar nuvarande immunterapisvar. Detta är ännu ett produktivt samarbete mellan Antibody and Vaccine Group vid Southampton och BioInvent, och vi ser fram emot att se dessa principer översättas till meningsfull klinisk nytta.
Seniorförfattarskapet delas mellan Stephen A. Beers och Mark S. Cragg vid University of Southampton samt Ingrid Teige och Björn Frendéus vid BioInvent, där Frendéus är korresponderande författare.
Innehållet i BioStocks nyheter och analyser är oberoende men BioStocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.
