Hjärt-kärlsjukdom, cancer, lungfibros: bakom många av vår tids tyngsta diagnoser döljer sig samma underliggande process. Åldrandet påskyndar dem alla. Frågan är om ett läkemedel mot en av dem också kan bromsa åldrandet i sig och hur man kan se det i en studie byggd för att mäta en enskild diagnos. I kliniska studier som inte inkluderar åldersmarkörer passerar eventuella effekter på åldrandet obemärkt förbi.
Från lungsjukdom till åldrandets biologi
Svaret som forskarna sökte fanns i ett konkret läkemedel. Rentosertib, tidigare känd som INS018_055, är en hämmare av kinaset TNIK. Både målet och molekylen har tagits fram med hjälp av AI av bioteknikbolaget Insilico Medicine. Bolaget identifierade TNIK som måltavla eftersom proteinet fick högt utslag i åldrandets kännetecken och pekade samtidigt mot idiopatisk lungfibros. Eftersom den obotliga lungsjukdomen delar många biologiska drag med åldrandeprocessen blev den en naturlig testbädd. Från måltavla till färdig kandidat tog programmet enligt bolaget ungefär 18 månader.
Den biologiska åldersklockan
Principen om den biologiska åldersklockan bygger på att vissa molekyler i blodet förändras i förutsägbara mönster allt eftersom vi åldras, och att en algoritm kan läsa av dessa mönster och räkna om dem till en biologisk ålder. Till skillnad från kronologisk ålder är den biologiska en uppskattning av kroppens faktiska skick: två jämnåriga personer kan skilja sig avsevärt beroende på genetik, livsstil och sjukdomsbörda.
De första klockorna byggde på DNA-metylering men gav ofta svårtolkade resultat. De nyare klockorna i studien utgår i stället från proteiner i blodet, alltså de molekyler som faktiskt utför cellernas arbete, vilket gör resultaten lättare att koppla till biologi.
Forskarna körde serumprover från 42 patienter med lungfibros, medelålder 67 år, genom sex klockor utvecklade av oberoende forskargrupper vid bland annat Insilico, Harvard, Oxford och Pekinguniversitetet. Patienter som fått rentosertib skattades som biologiskt yngre än vid start, medan placebogruppen låg still eller åldrades något. Störst var effekten i gruppen som fick 30 mg två gånger dagligen, där den biologiska åldern efter fyra veckor sjönk med omkring tre till fyra år, och med upp till sex år enligt en av klockorna. Sex oberoende modeller pekar åt samma håll och talar för en verklig signal snarare än en egenhet hos en enskild klocka.
Effekten var tydligast efter fyra veckor och planade sedan ut. Mest samstämmig var signalen inte vid den högsta dosen, utan vid 30 mg två gånger dagligen. Samma dygnsdos given en gång om dagen gav svagare utslag. Forskarna tolkar det som att jämnare läkemedelsnivåer över dygnet kan spela roll för åldrandeeffekten, en observation som kan påverka hur kommande studier doseras.
Bromsat åldrande eller bara friskare patienter?
Rentosertib dämpar lungfibros, och när sjukdomen förbättras förändras också blodets proteiner. En yngre proteinprofil kan alltså vara en följd av att patienterna blir friskare, inte ett tecken på att åldrandet i sig bromsas.
Några fynd pekar ändå bortom sjukdomen. Den dos som gav störst förbättring av lungfunktionen, 60 mg en gång dagligen, var inte den som gav starkast åldrandesignal. Behandlingen vred också ner en uppsättning proteiner kopplade till cellulär senescens: ett åldrandetecken där celler slutar dela sig men blir kvar i kroppen och stör vävnaden runt omkring med inflammatoriska signaler, ibland kallade zombieceller. Michael Levitt, nobelpristagare i kemi 2013, skriver i Insilicos pressmeddelande att det som övertygar honom inte är effektens storlek utan att modeller som varken delar egenskaper eller data ändå landar i samma svar. Samtidigt sätter han fingret på begränsningarna med studien:
– This trial cannot yet separate slower aging from a treated lung, and the authors say so plainly. The experiment in healthy volunteers is the one I want to see next, säger Levitt.
Studiens författare drar samma slutsats: för att avgöra saken krävs studier på friska personer, där svår fibros inte grumlar bilden.
En ny mall för läkemedelsstudier
Oavsett hur den frågan till slut besvaras pekar studien mot något större: ett sätt att bygga in åldrandemått i vanliga sjukdomsstudier. I dag utvecklas läkemedel mot en diagnos i taget. Om åldersmarkörer och åldersklockor kan byggas in som kompletterande mätpunkter redan i tidiga faser, skulle forskare kunna upptäcka åldrandeeffekter långt tidigare än i dag.
340 miljoner mänskliga livstider?
Rentosertib har sedan dess gått vidare till fas III och blev därmed, enligt bolaget, det första läkemedlet med både måltavla och molekyl framtagna av AI att nå sen klinisk fas. Det placerar kandidaten i centrum för ett av bioteknikens just nu mest omtalade kapplöpningar: longevity-fältet, där forskargrupper och riskkapital i ökande takt satsar på att behandla åldrandet som en sjukdom i sig, inte bara dess följdsjukdomar.
Zhavoronkov räknar hellre i vunna levnadsår än i börsvärde. Tre extra år för varje människa på jorden, skriver han i Insilicos pressmeddelande, skulle motsvara 340 miljoner mänskliga livstider: fler än mänskligheten förlorat i alla krig som någonsin utkämpats.
– The social and economic opportunity for drugs reversing biological age is vast – trillions of dollars and billions of life years. If you manage to add 3 years to everyone’s life, the drug should be able to significantly extend the healthy portion of life as well translating into trillions of dollars in productivity and savings, säger Alex Zhavoronkov.
