I början av september pausade Novartis flera studier med CAR T-terapin rapcabtagene autoleucel. Tre patienter hade avlidit efter att ha utvecklat immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome, IEC-HS, en sällsynt men allvarlig komplikation som tidigare rapporterats för både CD19- och BCMA-riktade cellterapier inom blodcancer.
Pausen omfattar fas II-programmet AUTOGRAPH inom systemisk lupus, systemisk skleros och inflammatoriska myopatier, samt fas I/II-studier vid reumatoid artrit, myastenia gravis och vissa former av multipel skleros. Cancerstudierna med samma kandidat rullar vidare.
Bristol Myers Squibb reagerade nästan omgående och frös frivilligt delar av sitt eget autoimmuna CAR T-program med zolacabtagene autoleucel, efter vad bolaget beskriver som övergående och reversibla inflammatoriska händelser. Några dödsfall har inte rapporterats där.
Sänke för hel läkemedelsklass
Några dagar därpå kom nästa besked. Antisensbehandlingen pelacarsen, som Novartis utvecklar tillsammans med Ionis Pharmaceuticals, missade sitt primära effektmått i fas III-studien Lp(a)HORIZON. Studien mätte kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig stroke och akut kranskärlsingrepp som krävde sjukhusvård.
I en tidigare studie sänkte pelacarsen nivåerna av lipoprotein(a) med upp till 80 procent jämfört med placebo. Lp(a)HORIZON var designad för att visa att den sänkningen också räddar liv. Det gjorde den inte.
Därmed hamnar en hel läkemedelsklass i gungning. Lipoprotein(a) har varit en av de mest uppmärksammade måltavlorna inom kardiovaskulär sjukdom, och flera stora bolag har satsat tungt. Utfallet ses som ett betydande bakslag för hela kategorin, och konstaterar att beviskraven nu höjs för Lillys lepodisiran och Amgens olpasiran. Båda är siRNA-baserade och har visat ännu djupare sänkningar än pelacarsen, 94 respektive 97 procent, men ingen av dem har ännu levererat kliniska utfallsdata. Lepodisiran läses av tidigast 2029, olpasiran under 2028.
12 miljarder dollar upp i rök?
I förra veckan kom ytterligare bakslag. Del-desiran, ett antikropps-oligonukleotidkonjugat och en av huvudtillgångarna från Novartis förvärv av Avidity Biosciences, missade sitt primära effektmått i fas III-studien HARBOR vid myoton dystrofi typ 1. Kandidaten förbättrade inte handöppningstiden hos de knappt 160 patienter som ingick.
Avidity kostade 12 miljarder dollar när affären annonserades i oktober förra året och stängde formellt i februari.
Tekniken bakom del-desiran är elegant på pappret. En antikropp söker upp transferrinreceptor 1, som sitter tätt på muskelceller, och levererar en siRNA-nyttolast som bryter ned mRNA för det sjukdomsframkallande proteinet DMPK. Novartis uppger att man sett tecken på klinisk aktivitet i sekundära och explorativa mått, utan att precisera vad, och ska nu diskutera nästa steg med myndigheterna.
Allt är inte förlorat från Avidity-affären. Förvärvet gav också del-brax, som tidigare i år levererade ett positivt fas I/II-utfall vid facioskapulohumeral muskeldystrofi, samt ett antal prekliniska program inom sällsynta neuromuskulära sjukdomar.
