Tarmcancer, eller kolorektalcancer (CRC), är den tredje vanligaste cancerformen globalt och den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterade dödsfall. Den i särklass vanligaste formen av metastaserande tarmcancer är mikrosatellitstabil (MSS) CRC, som utgör över 90 procent av fallen. Patientgruppen är i dag en av de mest utmanande att behandla med modern immunterapi som riktar in sig på PD-1-systemet. Detta beror på alternativa resistensmekanismer och en komplex mikromiljö i tumören som effektivt bromsar kroppens eget immunförsvar.
De nya forskningsresultaten erbjuder en potentiell lösning på problematiken. Bakom datan står Dr Miriam Merads forskargrupp vid Icahn School of Medicine vid Mount Sinai i New York, och resultaten presenterades nyligen muntligt av Dr Jesse Boumelha under konferensen Cancer Immunotherapy: Basic Mechanism Informing Clinical Applications & Combinations i Québec.
Bryter tumörens skyddsbarriär
I de prekliniska studierna användes en murin (mus-specifik) surrogatantikropp till nadunolimab för att blockera proteinet IL1RAP i djurmodeller. Resultaten indikerar att IL1RAP-beroende signalering spelar en central roll i det nätverk av cancerceller, fibroblaster och myeloida celler som existerar i både primära tumörer och metastaser. Genom att blockera signaleringen kunde antikroppen motverka den tumörfrämjande miljön och expandera antalet cytotoxiska T-celler.
Detta skapar goda förutsättningar för kombinationsbehandlingar. När surrogatantikroppen kombinerades med anti-PD-1-immunterapi uppstod en synergistisk effekt som kraftigt minskade tumörbördan i en preklinisk modell som normalt sett inte svarar på immunterapi. Blockeringen av detta nätverk utgör därmed en möjlighet att övervinna behandlingsresistens, vilket på sikt kan förbättra prognosen för patienter med metastaserande MSS CRC.
– Dessa mycket spännande resultat från Dr Merads grupp visar hur blockering av IL1RAP kan störa nätverk i tumörmikromiljön som är tumörfrämjande och som ger upphov till behandlingsresistens, och därmed möjliggör nya behandlingar som involverar immunsystemet, säger David Liberg, forskningschef på Cantargia.
Kostnadseffektiv klinisk validering
Dessa fynd lägger grunden för den fortsatta kliniska utvecklingen. I december doserades den första patienten i en ny forskarinitierad fas Ib/II-studie vid Mount Sinai Tisch Cancer Center i New York, under ledning av Dr Dan Feng. Studien finansieras externt och inkluderar upp till 24 patienter för att utvärdera nadunolimab i kombination med en checkpointhämmare.
Cantargias samarbetsmodell innebär att forskarna vid Mount Sinai leder studien medan bolaget bidrar med sin antikropp och expertis. Arbetssättet är ett kostnadseffektivt sätt att utvärdera plattformens bredd, vilket sker parallellt med att bolaget stärkt sin position genom utökat patentskydd och en solid kassa som uppgick till 281,8 Mkr vid årsskiftet.
Vd kommenterar
BioStock kontaktade Cantargias vd Hilde Steineger för att få veta mer om betydelsen av de senaste resultaten från Mount Sinai.
De prekliniska resultaten indikerar en stark synergi med befintlig immunterapi. Hur viktig är denna externa validering för er övergripande positionering av nadunolimab?
– Den är en strategiskt viktig pusselbit i den fortsatta positioneringen av nadunolimab och ger en oberoende preklinisk validering av potentialen hos vår verkningsmekanism. Resultaten visar på stark synergi med existerande immunterapier, i linje med tidigare observationer i andra cancerformer. Detta stärker helheten i våra data och ökar vår tilltro till nadunolimabs bredare kliniska användbarhet.
Vilka specifika biomarkörer eller kliniska signaler är mest centrala för er att utvärdera hos denna patientgrupp?
– Den pågående studien bedrivs av forskarna på Tisch Cancer Center vid Mount Sinai-sjukhuset i New York och deras primära fokus är att utvärdera säkerheten och toleransen av nadunolimab i kombination med en anti-PD1-hämmare i patienter med MSS CRC. Tidiga effektsignaler kommer även att utvärderas i den senare delen av studien som också innefattar en utvärdering av biomarkörer i både biopsier och blodprov. Utan att vara specifik så är det klart att vi skulle vilja se signaler som tyder på en immunaktivering hos dessa patienter.
Dessa data validerar återigen IL1RAP som en attraktiv måltavla vid solida tumörer. Hur bidrar de här rönen till er övertygelse kring den bredare plattformen, inte minst när ni nu driver prekliniska projekt som CAN14 och utvärderar framtida antikroppskonjugat?
– De visar att IL1RAP är en måltavla med bred potential som går utmärkt att slå på med antikroppar för att uppnå kraftiga effekter. Nästa generations IL1RAP-baserade läkemedel kommer att designas med ytterligare funktioner tillagda, inom onkologi kommer till exempel adderande av toxiska grupper till antikroppen (antikroppskonjugat) att öka effekten på tumörcellerna.
Innehållet i BioStocks nyheter och analyser är oberoende men BioStocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.
