Sildenafil utvecklades ursprungligen för att behandla högt blodtryck och bröstsmärtor orsakade av nedsatt blodflöde till hjärtat. Under de senaste tre decennierna har substansen dock blivit världens mest kända behandling för erektil dysfunktion. Nu visar en ny studie, publicerad i den vetenskapliga tidskriften Cancer Research, att detta välkända läkemedel kan få ett helt nytt användningsområde inom onkologi.
Forskningen har letts av doktor Yarden Ariav i professor Ayelet Erez laboratorium vid Weizmann Institute of Science, i samarbete med bland andra amerikanska National Cancer Institute och Clalit Health Services. Deras upptäckt kretsar kring hur cancerceller utnyttjar kolesterol för att överleva och sprida sig.
En blockerad transportkedja
Förmågan att sprida sig till andra delar av kroppen är en av de mest allvarliga egenskaperna hos cancer. För att metastasera krävs en enorm anpassningsförmåga, vilket till stor del är beroende av kolesterol. Ämnet bygger upp cellernas yttre membran och möjliggör den flexibilitet som krävs för att cancercellerna ska kunna bryta sig loss från primärtumören och invadera nya vävnader.
Sildenafil hämmar enzymet PDE5a, vilket leder till ökade nivåer av signalmolekylen cGMP. Forskarna upptäckte att cGMP kan binda direkt till ett protein, NPC1, som fungerar som en transportör av kolesterol inuti cellernas nedbrytningsstationer, de så kallade lysosomerna. När cGMP binder till NPC1 blockeras kolesterolet från att lämna lysosomen. Resultatet blir att cancercellerna fylls av instängda kolesterollager som de inte kan använda, vilket försvagar deras membran och hämmar förmågan att migrera.
Kraftfull synergi med statiner
När cancercellerna drabbas av denna plötsliga brist på tillgängligt kolesterol försöker de kompensera genom att tillverka eget. Det är här statiner kommer in i bilden. Statiner är en vanlig klass av läkemedel som just blockerar kroppens egen nysyntes av kolesterol.
Studien visar att en kombinationsbehandling med sildenafil och statiner är ännu mer effektiv för att begränsa metastasering. Tillsammans stryper behandlingarna både tillgången till befintligt kolesterol och produktionen av nytt.
Bekräftas av omfattande patientdata
För att validera de laborativa upptäckterna analyserades data från den israeliska vårdgivaren Clalit Health Services, som omfattar omkring fem miljoner medlemmar över en 20-årsperiod. Informationen visade en tydlig överlevnadsfördel för cancerpatienter som använt sildenafil. Dessutom kunde man se att de patienter som hade fått utskrivet både statiner och sildenafil uppvisade en signifikant förbättrad överlevnad.
Resultaten ger starkt stöd för att befintliga läkemedel kan bli en värdefull pusselbit i framtidens cancerbehandlingar, något som professor Ayelet Erez understryker i studiens pressmeddelande:
– We have uncovered a new biological pathway that links a well-known signaling molecule to cholesterol regulation within cells, and shown how this pathway can be harnessed to interfere with the ability of cancer cells to form metastases. Beyond their therapeutic promise, our findings highlight that cancer biology is shaped not only by mutations in tumor cells but also by the patient’s metabolic state and by medications they are already taking for other conditions.
Upptäckten breddar därmed perspektivet på hur man kan bekämpa metastaserande cancer i framtiden.
– Our study underscores the importance of treating the whole patient – not just the cancer – when tailoring the most effective therapy.
