Genom att transplantera laboratorieodlad mänsklig hjärnvävnad, så kallade kortikala organoider, i möss som genmodifierats för att nästan helt sakna hjärnbark har forskarna vid Stanford skapat en optimal miljö för cellerna. Resultaten visar att vävnaden inte bara överlever och växer, utan även bildar fungerande nätverk med musens eget nervsystem. De kunde till och med observera spontan elektrisk aktivitet och se hur cellerna skapade kopplingar hela vägen ner i djurens ryggmärg. Genombrottet har publicerats i tidskriften Nature.
– These animal models offer a unique opportunity to study how disease-associated alterations in human brain circuitry manifest in an intact nervous system, säger Sergiu Pasca, professor i psykiatri och beteendevetenskap vid Stanford samt huvudförfattare till studien.
Att studera hjärnans utveckling på molekylär nivå har historiskt sett varit en svår utmaning, mycket på grund av organets extrema komplexitet och bristen på tillgång till levande vävnad. Med den nya metoden hoppas forskarna kunna påskynda arbetet med att hitta de underliggande biologiska orsakerna till flera svåra neurologiska funktionsnedsättningar för att i framtiden kunna testa nya behandlingar.
Ett viktigt steg för precisionsmedicin
Tidigare har forskargruppen framgångsrikt odlat organoider i petriskålar och studerat hur olika hjärnregioner kommunicerar. Bristen på blodförsörjning och avsaknaden av kopplingar till sensoriska system begränsade dock möjligheterna att observera mer avancerade processer och beteenden. Genom att integrera vävnaden i levande möss där den egna hjärnbarken saknas, har man nu eliminerat konkurrensen om utrymmet.
Metoden skapar förutsättningar att använda celler med en specifik patients genetiska material för att i detalj studera hur en sjukdom utvecklas över tid. Att utgå från en individs unika genetiska profil för att förstå underliggande sjukdomsmekanismer är därmed ett viktigt steg för framtidens precisionsmedicin.
Sällsynta celler ger nya insikter
Ett av de mest anmärkningsvärda fynden i studien var upptäckten av så kallade von Economo-neuroner. Dessa stora och sällsynta nervceller är starkt förknippade med social förmåga och beslutsfattande hos människan och har tidigare endast kunnat studeras i obducerad vävnad. Eftersom de aldrig förr har kunnat odlas fram i ett laboratorium ger upptäckten forskarna ett helt nytt verktyg. Då celltypen är särskilt sårbar vid frontotemporal demens öppnar det upp för att i framtiden kunna utvärdera nya läkemedelskandidater direkt i djurmodellen.
Forskarna genomförde även experiment där mössen utsattes för låga syrenivåer. Resultaten visade att den mänskliga hjärnvävnaden var extremt känslig för syrebrist, medan möss utan mänskliga organoider klarade sig i princip helt opåverkade. För mössen med mänsklig vävnad resulterade syrebristen i motoriska svårigheter och sämre balans, alltså symtom som direkt påminner om de som ses hos barn med cerebral pares.
Den etiska dimensionen
Att flytta gränserna för vad som är möjligt men även lämpligt inom neurobiologi väcker naturligtvis etiska frågor. Huvudförfattaren Pasca betonar att arbetet har skett i nära dialog med etiker, filosofer och patientföreträdare genom hela processen. Han pekar på den vetenskapliga skyldigheten att söka botemedel för de hundratals miljoner människor som lever med svåra och i dag obotliga neurologiska sjukdomar, ett argument som vägde tungt under de etiska övervägandena kring studien.
– An overriding argument questioned the ethics of not conducting this research in the face of the suffering of hundreds of millions of people afflicted with neurological disorders that today are uncurable but tomorrow could yield treatments we discover by using this model, avslutar Pasca.
