Ziltivekimab är en fullt human monoklonal antikropp riktad mot interleukin-6, en av kroppens centrala inflammationssignaler. Tanken bakom kandidaten bygger på en hypotes som fått växande stöd inom kardiologin de senaste decennierna: att inflammation i sig driver åderförkalkning och därmed risken för hjärtinfarkt och stroke, oberoende av kolesterolnivåer. Genom att dämpa IL-6-signaleringen skulle man kunna sänka den risken hos patienter som redan står på statiner och blodtrycksmedicin.
Substansen har en brokig historia. Den utvecklades ursprungligen av MedImmune som en behandling mot reumatoid artrit, innan amerikanska Corvidia Therapeutics licensierade in den och riktade om utvecklingen mot kardiorenal sjukdom. Novo Nordisk köpte i sin tur Corvidia i juni 2020 för 725 miljoner dollar kontant, med möjliga tilläggsbetalningar upp till sammanlagt 2,1 miljarder dollar vid uppnådda regulatoriska och försäljningsmässiga milstolpar. Förvärvet beskrevs då som ett led i strategin att bredda bolaget bortom diabetes och obesitas, och ziltivekimab blev Novos första kardiovaskulära kandidat i sen klinisk fas.
Analytiker har tidigare pekat ut kandidaten som en betydande möjlighet för bolaget att etablera sig inom kardiovaskulär sjukdom, med toppförsäljningsestimat kring 3 miljarder dollar.
Zeus visade att mekanismen fungerade – men inte att den hjälpte
Vändpunkten kom i juli, när fas III-studien Zeus missade sitt primära effektmått. Studien omfattade patienter med aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom, kronisk njursjukdom och inflammation, som följdes i upp till fyra år.
Det anmärkningsvärda i utfallet var inte att läkemedlet saknade effekt på det man ville påverka. Ziltivekimab sänkte mätbart både IL-6 och den inflammationsmarkör som kallas hsCRP, precis som avsett. Men den sänkningen översattes inte till färre hjärtinfarkter, stroke eller kardiovaskulära dödsfall. Med andra ord var det inte substansen som fallerade, utan antagandet att just den mekanismen leder till klinisk nytta.
Det är därför bakslaget fått spridningseffekter bortom Novo. Bedömare i marknaden konstaterade i samband med Zeus att resultatet reser frågor om huruvida IL-6 och hsCRP överhuvudtaget är en framkomlig måltavla vid ateroskleros, och därmed också om den bredare inflammationshypotes som ligger uppströms.
Säkerhetsmässigt var utfallet i huvudsak i linje med förväntningarna. En något högre andel av de behandlade drabbades av allvarliga infektioner, en känd risk med läkemedel som hämmar IL-6, men det ledde inte till någon skillnad i dödlighet mellan grupperna. Novo aviserade i samband med beskedet en icke-kassaflödespåverkande nedskrivning under det tredje kvartalet.
Hermes och Athena avbryts i förtid
Hermes och Athena omfattade 4 900 respektive 673 patienter med hjärtsvikt med lätt nedsatt eller bevarad ejektionsfraktion. Framgång skulle mätas i kandidatens förmåga att skjuta upp död eller sjukhusinläggning till följd av hjärtsvikt, och Hermes skulle enligt ursprungsplanen läsas av under första halvåret 2027.
I fredags meddelade Novo prövarna att båda studierna avslutas i förtid. Beslutet fattades efter att den oberoende datakommittén vägt samman den samlade datan och bedömt sannolikheten som låg för att utfallet skulle bli ett annat än i Zeus.
Kvar i programmet står Artemis, en fas III-studie i patienter efter akut hjärtinfarkt. Novo uppger att den fortsätter enligt plan, med avläsning under första halvåret nästa år. Sammantaget har de tre sena studierna inkluderat över 20 000 patienter. Faller även Artemis är programmet i praktiken över, och med det en av Novo Nordisks tydligaste möjligheter att expandera bortom sin lönsamma men snäva kärna inom obesitas och diabetes.
