Enligt Världshälsoorganisationen lever över en miljard vuxna med fetma, vilket skapar både medicinska och ekonomiska incitament för mer effektiva behandlingar. Under de senaste åren har marknaden vuxit snabbt, drivet av GLP-1-receptoragonister som semaglutid från Novo Nordisk och tirzepatid från Eli Lilly. Samtidigt som de två läkemedelsjättarna skördar stora framgångar hårdnar konkurrensen om nästa generations terapier.
Ett av målen med läkemedlen som är under utveckling är att hjälpa fler patienter att faktiskt fullfölja sin behandling. Färska data visar nämligen att mer än hälften av patienterna avbryter sin GLP-1-behandling inom ett år – ofta på grund av biverkningar, begränsad tillgång eller höga kostnader.
Kombinerade mekanismer i fokus
Utvecklingspipen för fetmaläkemedel består av över 80 kandidater i olika faser. Trenden går mot att kombinera flera verkningsmekanismer för att uppnå bättre effekt. Tillvägagångssättet etablerades först med tirzepatid, som kombinerar GLP-1- och GIP-receptoragonism, och har blivit ett standardgrepp för att maximera aptitdämpning, insulinkänslighet och viktminskning.
Men detta är bara början. Vid årets EASD-konferens i Wien presenterades flera läkemedelskandidater som riktar in sig på tre, fyra eller till och med fem olika mekanismer samtidigt.
Eli Lilly leder utvecklingen inom området med sin triagonist retatrutid, där glukagonreceptoragonism adderats till GLP-1- och GIP-komponenterna. Retatrutid förväntas ge den hittills största viktminskningen, men också medföra tydliga biverkningar som kan begränsa användningen till patienter med stort behandlingsbehov. Även Boehringer Ingelheims survodutid kombinerar glukagon- och GLP-1-agonism.
Ett annat intressant angreppssätt riktar in sig på hormonet amylin, som naturligt dämpar aptiten och fördröjer magsäckstömningen. Novo Nordisks läkemedelskandidat CagriSema kombinerar semaglutid med amylinanalogen cagrilintid och har visat imponerande resultat i kliniska studier. Ett annat exempel är Zealand Pharmas petrelintid – en långverkande amylinanalog som licensierades ut till Roche tidigare i år.
Orala alternativ blir avgörande
De ovan nämnda mekanismerna och deras kombinationer utgör merparten av den nuvarande fetmapipelinen. Men utöver effekt handlar nästa utvecklingsfas om att utveckla praktiska orala formuleringar som kan förbättra följsamheten och tillgången till behandling.
Två kandidater leder just nu utvecklingsracetleder: oral semaglutid, med ett förväntat godkännande under fjärde kvartalet 2025, och Eli Lillys orforglipron, där en marknadsansökan väntas inom kort. Oral semaglutid är redan godkänd för typ 2-diabetes under varumärket Rybelsus och testas nu mot fetma i högre doser.
Frågor återstår dock kring skalbarheten. Semaglutid är en stor molekyl och därmed inte optimal för oral administrering. Den kräver cirka tio gånger mer aktiv substans än de injicerbara versionerna, vilket väcker frågetecken kring den ekonomiska hållbarheten i en tid med begränsad produktionskapacitet. Novo Nordisk har indikerat att den orala versionen till en början enbart kommer att lanseras i USA – något som stärker bilden av dessa begränsningar.
Eli Lillys orforglipron, en liten GLP-1-molekyl, markerar ett stort steg framåt inom småmolekylär peptidkemi. Syntesen är dock mycket komplex och omfattar över 25 kemiska steg. Trots detta förbereder bolaget en global lansering, vilket signalerar starkt förtroende för skalbarheten – även om fas III-data visade något lägre total viktminskning än för oral semaglutid.
Ett likriktat och biverkningstyngt landskap
Precis som de injicerbara alternativen är de orala behandlingarna hittills relativt likriktade, med fokus nästan uteslutande på GLP-1. Två undantag är Novo Nordisks orala version av amycretin och Viking Therapeutics GLP-1/GIP-agonist VK2735. Fas II-resultaten för VK2735 visade lovande viktminskning, men bolaget drabbades av ett bakslag när cirka 20 procent av deltagarna avbröt behandlingen på grund av illamående och kräkningar.
Sådana biverkningar är vanligt förekommande inom fetmabehandlingar och leder till att många avslutar behandlingen. Med en pipeline som i stort sett bygger på samma verkningsprinciper ökar efterfrågan på alternativa mekanismer.
Pila Pharma erbjuder ett nytt angreppssätt
Svenska Pila Pharma skiljer sig från mängden med sin TRPV1-hämmare XEN-D0501, som är utformad för att minska inflammation i fettvävnad och dämpa aptiten – utan mag-tarmbiverkningar. TRPV1-receptorn finns på sensoriska nerver i hela kroppen, från huden till de inre organen, vilket öppnar för breda fysiologiska effekter.
Grundaren Dorte X. Gram fick ursprungligen patent på behandling av fetma och relaterade metabola sjukdomar, men eftersom fetma vid den tiden inte klassades som en sjukdom och marknaden var outvecklad, fokuserade bolaget inledningsvis på typ 2-diabetes. Detta har nu förändrats.
Pila Pharma väckte stort intresse vid BioEurope i mars, där bolaget träffade flera stora läkemedelsbolag för att presentera kandidatens potential inom fetma. Som en liten molekyl med enkel kemisk syntes erbjuder XEN-D0501 ett helt annat angreppssätt än de tarmhormonbaserade behandlingar som i dag dominerar området.
– With the obesity market developing into what many estimate to become a market worth more than USD 100 billion annually, there is a big shift towards embracing obesity as a focus area for many large pharmaceutical companies that are not yet active in this area, säger Pila Pharmas vd Gustav H. Gram till BioStock.
Muskelförlust – en biverkning att undvika
Intresset för alternativa terapier inom området ökar, inte minst eftersom dagens fetmaläkemedel ofta förknippas med mag- och tarmbiverkningar – något som skapar utrymme för nya aktörer att särskilja sig på marknaden. Men mag- och tarmbiverkningar är inte det enda problemet. En annan betydande nackdel är att patienterna ofta förlorar mycket muskelmassa i samband med fettförlusten. Studier visar att GLP-1-behandlingar kan innebära att upp till 45 procent av den totala viktminskningen utgörs av muskler – vilket leder till att behandlingar som främjar ”lean” viktminskning blir särskilt eftertraktade. Hittills är Eli Lillys bimagrumab den ledande kandidaten inom området, med en total viktminskning på 22,1 procent i kombination med semaglutid, där 92,8 procent av viktnedgången utgjordes av fett.
– Given our prior history as a clinical stage company, we have a good overview of the safety profile of XEN-D0501 in healthy volunteers and people living with overweight and obesity, and we have not had any serious side effects, only transient mild to moderate side effects in the nervous system. Pharmaceutical companies find our differentiated approach very interesting and the one thing they want from us now is efficacy data for obesity. So that’s what we aim to deliver now very soon, säger Gram.
På väg mot proof-of-concept med sin kandidat
Intresset från både investerare och industri är stort och nästa milstolpe för Pila Pharma är att leverera proof-of-concept-data. Bolaget planerar att under hösten genomföra en preklinisk studie på överviktiga råttor (DIO- och Zucker-modeller), där resultat väntas innan februari 2026.
Pila genomförde i somras en kraftigt övertecknad företrädesemission och samarbetar nu med danska Gubra, som fått uppdraget att genomföra de prekliniska studierna.
– New oral solutions will be critical to addressing the enormous consumer volumes globally for weight loss products. The obesity market, both the medical and the cosmetic segments, is projected to grow substantially in the next few years and pharma companies looking to enter these segments are especially interested in differentiated alternatives, säger Gram.
Innehållet i BioStocks nyheter och analyser är oberoende men BioStocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.
