Bukspottkörtelcancer, PDAC, är en av de svåraste cancerformerna att behandla. Femårsöverlevnaden vid metastatisk sjukdom understiger fem procent och har inte förbättrats nämnvärt under de senaste decennierna. En central orsak är att tumören utvecklar resistens mot de behandlingar som finns, och att immunsystemet har svårt att nå in i tumören.
De nu publicerade resultaten, genererade i samarbete med en forskargrupp ledd av Jashodeep Datta vid Sylvester Comprehensive Cancer Center vid University of Miami, kastar nytt ljus över varför det är så svårt. Studien visar att IL1RAP inte bara uttrycks på cancercellerna utan är selektivt berikat i tumörmikromiljön hos patienter som är resistenta mot behandling.
Högt IL1RAP-uttryck i de omgivande immun- och stromacellerna är dessutom kopplat till förlängd respons hos patienter som behandlades med nadunolimab i kombination med cellgifter i CANFOUR-studien. I prekliniska modeller visade behandling med en surrogatantikropp mot IL1RAP stark hämning av tumörtillväxt och påtagliga förändringar i tumörmikromiljön – förändringar som öppnade tumören för immunterapi som annars saknar effekt i den här cancertypen.
Kombineras med RAS-hämmare
Bolaget planerar en fas Ib-studie med 15 patienter där nadunolimab kombineras med en RAS-hämmare vid bukspottkörtelcancer, med planerad start under 2026 eller 2027. Kombinationen motiveras av att RAS-mutationer är bland de vanligaste drivkrafterna bakom PDAC, och att nadunolimab enligt de nu publicerade data kan förbereda tumören för behandlingsformer som annars möter för hård resistens. Parallellt förbereder forskargruppen vid Sylvester en prövarinitierad studie för att utvärdera nadunolimab som neoadjuvant, det vill säga preoperativ, behandling i kombination med immunterapi hos patienter med operabel PDAC.
Cantargia utvecklar också ett diagnostiktest för att identifiera patienter med högt IL1RAP-uttryck, vilket väntas bli ett krav för inkludering i kommande studier. Publikationen i JCI Insight stärker den vetenskapliga grunden för det verktyget, eftersom den visar att IL1RAP-uttrycket i tumörmikromiljön är en meningsfull prediktiv biomarkör och inte enbart en måltavla på cancercellernas yta.
– Dessa resultat stärker ytterligare bevisen för att IL1RAP spelar en avgörande roll vid bukspottkörtelcancer och är associerad med de mest aggressiva formerna av sjukdomen. Viktigt är att dessa övertygande data visar att blockering av IL1RAP fundamentalt kan förändra tumörmikromiljön, vilket resulterar i både direkt hämning av tumörtillväxt och förbättrad respons på terapier som annars skulle ha begränsad eller ingen effekt, säger David Liberg, CSO på Cantargia.
Vd kommenterar
BioStock kontaktade Cantargias vd Hilde Steineger för att få veta mer om publikationen och vad den innebär för bolagets nästa steg.
Publikationen visar att IL1RAP-uttrycket i tumörmikromiljön – inte bara på cancercellerna – predicerar respons. Förändrar det hur ni tänker kring vilka patienter som ska inkluderas i fas Ib-studien?
– Vår plan för fas Ib-studien, som naturligtvis kommer att diskuteras med regulatoriska myndigheter, är att inkludera patienter med metastaserande bukspottkörtelcancer i andra linjens behandling – det vill säga den population där RAS-hämmaren daraxonrasib förväntas bli godkänd inom den närmaste framtiden. Att binda till och blockera IL1RAP-höga celler i tumörens mikromiljö är en viktig del av nadunolimabs verkningsmekanism, men i detta tidiga fas Ib-upplägg med ett begränsat antal patienter kommer vi att inkludera patienter oavsett deras IL1RAP-nivåer. Det primära syftet är att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten för kombinationen av nadunolimab och RAS-hämmaren, samtidigt som vi utforskar tidiga effektsignaler och biomarkörsanalyser såsom IL1RAP-uttryck.
Hur nära är diagnostiktestet att identifiera IL1RAP-höga patienter, och är det en förutsättning för att fas Ib-studien ska kunna starta?
– Vi behöver inte ett validerat IL1RAP-test för att initiera fas Ib-studien, eftersom vi inte kommer att selektera patienter baserat på IL1RAP-uttryck. Retrospektiva IL1RAP-analyser i studien kan utföras med vår nuvarande metodik. Även om IL1RAP-nivåer verkar vara en lovande prognostisk markör vid PDAC ligger testet inte på den kritiska linjen för denna studie. Vi kommer därför att fortsätta utveckla analysmetoden i en mer avvägd takt, samtidigt som vi fortsätter att se den som en viktig komponent i nadunolimabs långsiktiga kliniska strategi.
Data visar att nadunolimab sensitiserar tumören för immunterapi som annars saknar effekt i PDAC. Är kombinationen med immunterapi något ni ser som ett parallellt spår vid sidan av RAS-hämmarkombinationen?
– Resultaten från Dr Dattas forskargrupp i Miami är mycket intressanta och belyser potentialen hos IL1RAP-blockering med nadunolimab. Vi ser dessa data som en viktig indikation på att nadunolimab kan göra PDAC-tumörer känsligare för immunterapi, som annars har mycket begränsad effekt vid denna sjukdom. Den här sensibiliseringseffekten kan med tiden också visa sig vara särskilt relevant i ett neoadjuvant sammanhang, där förstärkning av antitumoral immunitet inför kirurgi kan vara kliniskt meningsfull.
– Med det sagt förblir Cantargias huvudsakliga utvecklingsfokus inom PDAC kombinationen med RAS-hämmare, där vi ser en tydlig och nära förestående väg för klinisk utveckling. Man bör därför se immunterapi-kombinationerna, inklusive potentiell neoadjuvant användning, som en ytterligare möjlighet som vi kommer att fortsätta utforska baserat på framväxande data och ett föränderligt behandlingslandskap.
Innehållet i BioStocks nyheter och analyser är oberoende men BioStocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.
