Sverige har en lång historia inom strukturbiologi som sträcker sig tillbaka till 1920-talet. I centrum står Theodor Svedberg, en svensk fysikalisk kemist vars arbete fick avgörande betydelse för biokemins utveckling under 1900-talet. Det var i mångt och mycket han som lade grunden för modern proteinvetenskap. Hans forskning kretsade kring kolloider och makromolekylära föreningar, och han tilldelades Nobelpriset i kemi 1926. Genom att utveckla ultracentrifugen kunde han visa att proteiner faktiskt är väldefinierade molekyler med specifika molekylvikter – en insikt som var fundamental för hela strukturbiologins framväxt.
Traditionen lever vidare i den acceleratorforskning som vuxit fram i Sverige efter andra världskriget. I Lund installerades den första synkrotronen – kallad Ur-MAX – vid Lunds universitet 1953. Den lade grunden för det som med tiden skulle bli MAX-lab och sedermera MAX IV.
Studier på atomär nivå
En synkrotron är i grunden en partikelaccelerator som accelererar elektroner till nära ljusets hastighet. När elektronerna tvingas följa en cirkulär bana avger de intensivt röntgenljus, ett ljus som är miljontals gånger starkare än det som produceras i ett konventionellt röntgenrör. MAX IV är världens första ljuskälla av fjärde generationen och var vid invigningen den skarpaste synkrotronanläggningen i sitt slag.
Hur används då det här röntgenljuset? Jo, det intensiva ljuset kanaliseras ut i så kallade strålrör – specialbyggda laboratorier längs anläggningens yttre ring – där forskare kan använda röntgenljuset för att studera material och molekyler på atomär nivå. Praktiska tillämpningar sträcker sig från att förstå och bota sjukdomar på proteinnivå och möta globala energiutmaningar, till att spåra föroreningar i naturen, studera svagheter i och utveckla nya material, restaurera konstverk och byggnader, och förstå hur meteoriter och kometer har bildats.
Proteinkristallografi – en del i den fragmentbaserade läkemedelsutvecklingen
För fragmentbaserad läkemedelsutveckling är proteinkristallografi en central del. Kort förklarat: när man har lyckats få fram proteinkristaller, exempelvis från ett cancerprotein, kommer de att bestrålas med röntgenljus. Diffraktionsmönstret som uppstår när ljuset studsar mot kristallens atomer analyseras för att ge en tredimensionell bild av proteinets struktur, ner på atomär nivå. Den strukturen är avgörande för att förstå hur proteinet fungerar och hur en läkemedelsmolekyl bäst kan designas för att påverka det.
Det är precis så Sprint Bioscience använder tekniken och bolaget tillhör ett exklusivt sällskap. I princip är det bara Sprint Bioscience, Saromics Biostructures och AstraZeneca i Sverige som systematiskt använder proteinkristallografi i sin läkemedelsutveckling inom industrisektorn. Sprint Bioscience har dessutom varit en aktiv part i att påverka hur den här typen av industriellt samarbete fungerar i praktiken, något som Tobias Krojer, projektledare och strålrörsforskare vid MAX IV, bekräftar:
– The collaboration with Sprint Bioscience has been crucial for optimizing the FragMAX platform, used at the BioMAX beamline to the requirements of both academia and drug development companies. The process is now very much streamlined and can be readily applied to many other, medically important targets.
Industriell forskning på MAX IV
Magnus Larsson är chef för Industrial Relations Office, den avdelning på MAX IV som har i uppgift att göra synkrotronens 16 strålrör tillgängliga för industrin. Han kommenterar samarbetet med Sprint Bioscience:
– Det är fantastiskt att se företag som Sprint Bioscience använda MAX IV för att driva sin forskning framåt. Genom att ge företag tillgång till några av världens mest avancerade analysverktyg skapar vi förutsättningar för att nästa generations läkemedel, material och teknologier ska kunna utvecklas här i Sverige.
BioStock besökte i maj MAX IV tillsammans med Sprint Biosciences vd Johan Emilsson och hans kollegor. Sällskapet fick där en genomgång av strålrörsanläggningen BioMAX, som används flitigt i läkemedelsforskning. BioStock passade där på att byta några ord med Emilsson för att få veta mer om samarbetet och vad det betyder för Sprint Biosciences läkemedelsutveckling.
Varför är strukturbiologi och proteinkristallografi en central del av er plattform och hur länge har ni samarbetat med MAX IV?
– Strukturbiologi och proteinkristallografi är nyckelkomponenter i vår plattform, det är själva grunden för allt vi gör. För att våra kemister ska kunna designa ett effektivt läkemedel måste vi först förstå målproteinets exakta tredimensionella struktur. Det handlar i praktiken om att identifiera den bindningsficka där en molekyl ska passa in och påverka, eller “låsa”, proteinets funktion.
– Vi arbetar med fragmentbaserad läkemedelsutveckling, en metod där vi utgår från mycket små molekyler, fragment, som binder svagt till målproteinet. Med hjälp av strukturella analyser kan vi se exakt hur dessa fragment interagerar med proteinet och därefter stegvis designa och optimera större molekyler med starkare bindning och bättre läkemedelsegenskaper.
– Tidigt i bolagets utveckling behövde vi resa till synkrotronanläggningar utomlands för att genomföra våra analyser. När MAX IV i Lund stod färdigt blev det ett självklart val för oss.
Vilken roll spelar MAX IV för er forskning och utveckling, och hur har samarbetet stärkt er kapacitet inom strukturbiologi?
– MAXIV är oerhört viktiga för vårt bolag. Utöver att de erbjuder världsledande ljusstyrka och precision, vilket har stärkt vår kapacitet att generera högkvalitativa strukturdata och därmed accelerera vår läkemedelsutveckling ytterligare, har samarbetet oss emellan hjälpt oss att utveckla vårt sätt att arbeta.
På vilket sätt?
– Nu har vi möjligheten att automatiskt samla in diffraktionsdata. Den här senaste tekniska utvecklingen har gjort det möjligt för oss att spara arbetstid som kan omfördelas till andra aktiviteter. Det tidigare samarbetet vi hade med MAX IV hjälpte oss också att utveckla intern kompetens för att kunna använda röntgenkristallografi även i screeningkampanjer.
– Den här metoden gör det möjligt för oss att bedriva kemiarbete med många olika spår som kan utforskas parallellt. Det innebär att vi snabbare kan identifiera molekyler med goda läkemedelsegenskaper. Proteinkristallografi är dessutom sällsynt bland svenska bioteknikbolag.
Vilka konkreta fördelar ger det er i läkemedelsutvecklingen jämfört med bolag som inte använder tekniken?
– Det är inte bara ovanligt bland svenska bolag utan rätt ovanligt över lag i vår bransch. HTS, high throughput screening, är fortfarande en hörnsten i läkemedelsindustrin bland de stora bolagen, men har gått från att vara den dominerande drivkraften till att bli en del av en mer integrerad och precisionsdriven upptäcktsplattform, där metoder som strukturbiologi och fragmentbaserad design får en allt större strategisk betydelse.
– Vårt bolag är grundat i att det är bättre att bygga rätt från början. Då får man även insikter och kunskap om proteinets funktions under arbetets gång som är oerhört värdefulla för våra potentiella kunder.
Hur används insikterna från strukturbiologin i er pipeline?
– Insikterna används för att bygga rätt och smart. När vi pratar om ”hur vi gör” på ett populärvetenskapligt sätt pratar vi ofta om ”en molekyl”. I själva verket är det vi säljer givetvis ett helt paket molekyler som typiskt kan bestå av en leadseries, en backupseries och i tillägg immaterialrättslig kunskap, så kallad IP som är av stort värde för kunden. För att bygga detta paket krävs många iterationer i labbet mellan våra olika discipliner och mellan varje varv stämmer vi av genom proteinkristallografin: är vi på rätt väg? Har vi byggt optimalt?
Vad innebär det här för själva kvaliteten i era projekt?
– Att veta hur en molekyl sitter i bindningsfickan på målproteinet hjälper oss att förstå vilka delar av molekylen som kan modifieras. Så när en kund licensierar eller köper ett program från oss, kommer den stora strukturbiologiska kunskapen de förvärvar effektivisera arbetet med att ta fram en klinisk kandidat. Strukturbiologi är därför avgörande för att leverera både en bra molekyl med rätt egenskaper, men också för att ytterligare förbättra den om det behövs.
Hur ser samarbetet med MAX IV ut framöver?
– Det fortsätter givetvis. För oss som bolag är det av största vikt att ha närhet till en synkrotron. Vi slipper komplicerade och långväga transporter och kan dessutom vara på plats fysiskt nu och då om vi skulle behöva. Vi är stolta över att ha denna forskningsinfrastruktur av högsta klass i Sverige.
