ADVANCE är en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie över tolv veckor, genomförd vid studiecentra i Europa och USA. Totalt 246 nydiagnostiserade och tidigare obehandlade patienter med hög sjukdomsaktivitet randomiserades till resomelagon i doserna 40, 70 eller 100 mg eller till placebo, med syftet att bekräfta kandidatens potential och identifiera den optimala dosnivån för vidare klinisk utveckling.
Studien utvärderade SynAct Pharmas orala läkemedelskandidat resomelagon, tidigare känd som AP1189, som tillägg till förstalinjebehandling med metotrexat hos nydiagnostiserade RA-patienter med hög sjukdomsaktivitet. Studiens primära effektmått var minskning av sjukdomsaktivitet mätt med DAS28-CRP för att skilja mellan doser i en mindre studiepopulation, med viktiga sekundära effektmått kopplade till ACR-skalor relevanta för fas III-utveckling och kommersiell rational.
Nådde inte det primära effektmåttet
I per-protokollanalysen sjönk värdet med 1,98 i gruppen som fick 40 mg resomelagon, jämfört med 1,79 i placebogruppen – en skillnad som inte var statistiskt signifikant (p=0,168). Enligt SynAct var minskningen i placebogruppen ungefär 50 procent större än i tidigare studier, vilket innebar att det primära effektmåttet inte kunde nå signifikans inom ramen för studiedesignen.
Flera sekundära mått pekade däremot i rätt riktning. Andelen patienter som uppnådde ACR20-respons var 76,4 procent i 40 mg-gruppen, jämfört med 60,8 procent för placebo (p=0,06). I den undergrupp som vid studiestart hade sjukdomsklass II–III enligt ACR/EULAR nådde skillnaden statistisk signifikans, 76,9 mot 56,5 procent (p=0,03).
Inflammationsmarkören CRP sjönk signifikant i samtliga dosgrupper – i 40 mg-gruppen från 23,0 till 9,5 mg/L (p=0,0037) – utan motsvarande minskning i placebogruppen. Minskningen i SDAI var likaså större för resomelagon (p=0,03). Bolaget identifierar 40 mg en gång dagligen som den mest effektiva dosen och bedömer att studien bekräftar hypotesen om ett icke-linjärt dosrespons.
Jämförs med de mest potenta läkemedlen
Jämförelsen bolaget självt gör är med de mest potenta etablerade läkemedlen. Chief Scientific Officer Thomas Jonassen kommenterar i ett pressmeddelande:
– Såvitt vi känner till är ACR20-responsen för resomelagon i nivå med vad som rapporterats för de mycket potenta JAK-hämmarna (Januskinas-hämmarna) upadacitinib och baricitinib. Inga andra substanser, förutom glukokortikoider, har visat ACR20-respons över 75 % efter 12 veckors behandling.
Poängen för SynAct är att resomelagon, till skillnad från flera etablerade alternativ, verkar genom att aktivera melanokortinsystemet och främja upplösningen av inflammation snarare än att supprimera immunsystemet. Inga tecken på immunsuppression observerades i studien, inga allvarliga biverkningar rapporterades i behandlingsgrupperna, och dosminskning av metotrexat på grund av bristande tolerans förekom endast i placebogruppen.
Bolaget riktar nu blicken mot affärsutveckling och utlicensiering och kommer att presentera vid BIO International partnering-konferensen i San Diego den 22–25 juni.
Vd kommenterar
BioStock kontaktade SynActs vd, Jeppe Øvlesen, för att få veta mer om resultaten och vägen framåt.
The primary endpoint was not met. How do you view the study as a whole when you weigh up the outcome?
– We are happy about the results as it supports a phase III program to deliver on the key endpoint of ACR response. The DAS28 endpoint was not met due to high placebo effect but most importantly the ACR scores were meeting effects similar to what TNFs and JAKs have shown in the same population. To do this without suppressing the immune system is really good. The impact on CRP is an absolutely great result.
How do the results affect the design of an upcoming phase III study, not least the choice of primary endpoint and how you handle the placebo response?
– In a phase III, we will likely have ACR20 response as the primary endpoint including secondary endpoints on ACR50 and ACR70. These are the most important to physicians and payers in the U.S. Safety is a must-have if you want to treat in first-line.
– Assuming that the placebo arm, which is MTX alone, shows similar results as seen in the ADVANCE study then achieving significance is a matter of power in the study. Our internal calculations estimate that if we had had roughly 75 patients in each arm vs. 60, then the power would have been enough to show significance in the ADVANCE study on ACR20. In a phase III trial you will likely more than double the size of the study and thus have a very plausible argument for showing effect as the studies are powered in a different way than a phase IIb study.
You are moving towards regulatory interactions and partnering discussions, with BIO International in San Diego just ahead of you. What does the ADVANCE data change in those conversations, concretely?
– Despite not hitting all endpoints, the ADVANCE study confirmed the key uncertainties for moving into a phase III – showing effect on ACR 20 and deepening effects on ACR50 and ACR70 without inducing immunosuppression. This is what strategic partners will be looking for resomelagon to achieve to make a business in RA. In addition, the confirmation of the impact on systemic inflammation with a pro-resolving mechanism of action speaks to the application in inflammatory diseases in general. This is a key element that strategic partners will be looking for to support their assessments.
Innehållet i BioStocks nyheter och analyser är oberoende men BioStocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.
