PH-ILD är en undergrupp av så kallad grupp 3-pulmonell hypertension, där det höga blodtrycket i lungans kärl orsakas av underliggande lungsjukdom. Upp till 200 000 patienter i USA och Europa lever med tillståndet, och behandlingsalternativen är få eller obefintliga. Medianöverlevnaden ligger enligt Roivant på ett och ett halvt till två år trots bästa tillgängliga behandling. Dagens landskap består i huvudsak av inhalerade treprostinilberedningar och off-label-användning av PDE5-hämmare.
Mosliciguat är en potentiell first-in-class inhalerad sGC-aktivator som ges en gång dagligen. Substansen verkar på lösligt guanylatcyklas, ett enzym i signalvägen mellan kväveoxid och cGMP. Höjda cGMP-nivåer vidgar blodkärlen och tros dessutom ha antifibrotiska effekter, dämpa inflammation och motverka kärlremodellering.
Det som skiljer kandidaten från befintliga läkemedel i klassen är att den är en aktivator snarare än en stimulator. sGC-stimulatorer kräver att enzymet är i sitt reducerade tillstånd och att kväveoxid finns närvarande för att fungera. Mosliciguat verkar oberoende av både hem och kväveoxid, vilket gör den relevant just vid sjukdomar präglade av oxidativ stress, där enzymets normala funktion är nedsatt.
Effekt på samtliga effektmått
PHocus omfattade 135 patienter vid 87 kliniker i 20 länder i en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad design.
Vid vecka 16 uppgick den placebojusterade minskningen av pulmonellt vaskulärt motstånd till 56,3 procent, med 51,3 procents minskning i behandlingsgruppen mot en ökning på 6,6 procent för placebo. Även de sekundära effektmåtten nåddes: gångsträckan på sex minuter förbättrades med 35,2 meter placebojusterat, och hjärtsviktsmarkören NT-proBNP minskade med 53,2 procent.
I en förspecificerad explorativ analys fortsatte effekten att förstärkas fram till vecka 24, där gångsträckan förbättrats med 52,7 meter och NT-proBNP minskat med 75,9 procent.
En detalj som sticker ut i säkerhetsdatan är hostan. Hosta är ett känt tolerabilitetsproblem vid inhalerade prostacykliner, men i PHocus rapporterades det av 12,1 procent av patienterna på mosliciguat mot 18,2 procent på placebo. Övriga biverkningar beskrivs som förenliga med den underliggande sjukdomen.
Resultaten presenterades vid European Respiratory Society-kongressen av Marc Humbert, professor i lungmedicin vid Université Paris-Saclay.
– The PVR reduction observed in PHocus is remarkable and among the largest reported in a randomized controlled PH trial to date. The consistency of benefit across hemodynamic, functional, and cardiac biomarker endpoints makes these results even more impressive, säger Humbert.
Fas III redan igång
Parallellt med publiceringen meddelar bolaget att fas III-studien PHrontier har inletts och att patientrekrytering pågår. Studien är randomiserad ett mot ett, dubbelblind och placebokontrollerad, och beräknas omfatta omkring 375 patienter globalt.
– Our robust Phase 2 PHocus study results, in conjunction with mosliciguat’s inhaled, once-a-day administration and potential first-in-class sGC activator profile, strongly position it as a potential single agent treatment and combination therapy for patients with PH-ILD, säger Drew Fromkin, vd för Pulmovant.
