Behandlingstrappan vid reumatoid artrit (RA) speglar både styrkorna och begränsningarna i dagens inflammationsfarmakologi. Metotrexat är fortsatt förstahandsbehandling, ofta kompletterad med kortikosteroider och vid otillräcklig effekt eskalerad till biologiska läkemedel eller JAK-hämmare. Modellen hjälper många – men räcker inte hela vägen.
Enligt SynAct Pharma svarar upp till 50 procent av nydiagnostiserade RA-patienter med hög sjukdomsaktivitet otillräckligt på förstahandsbehandling. Kortikosteroider används ofta under betydligt längre tid än planerat; professor Philip Conaghan vid NIHR Leeds Biomedical Research Centre konstaterar att ungefär var tionde patient aldrig trappar ned helt, med ökad risk för viktuppgång, diabetes, hypertoni och osteoporos.
JAK-hämmare är förknippade med kardiovaskulära, maligna och tromboemboliska risker och används därför först senare i behandlingen. Biologiska läkemedel medför ökad infektionsrisk och årliga kostnader i USA på mellan 13 000 och 75 000 USD per patient. Samtliga dessa behandlingar bygger på immunsuppression, vilket innebär en oundviklig avvägning mellan effekt och säkerhet.
Ett aktivt slut på inflammationen
Historiskt betraktades upplösningen av ett inflammatoriskt svar som ett passivt avklingande när den utlösande faktorn försvann. Forskningen visar nu att resolution är en aktivt reglerad biologisk process med egna signalmolekyler – en process som går att aktivera farmakologiskt.
I stället för att blockera proinflammatoriska signaler kan läkemedel förstärka kroppens egna mekanismer för att avsluta inflammationen. Där immunsuppression handlar om att ständigt bromsa immunförsvaret, handlar resolutionsfarmakologi om att växla över till aktivt reparationsläge – att programmera om immunceller så att de städar bort skadat material och återställer vävnadshomeostas, utan att patienten blir immunkomprometterad.
Melanokortinreceptorernas roll
Bland de system som kopplas till resolution framträder melanokortinreceptorerna särskilt tydligt. Familjen omfattar fem subtyper (MC1R till MC5R). MC2R driver kortisolfrisättning – den klassiska steroidvägen. MC4R reglerar främst aptit och energi. MC1R och MC3R uttrycks däremot rikligt på immunceller, inklusive makrofager, där de dämpar proinflammatoriska mediatorer och förskjuter cellerna mot en pro-resolverande fenotyp.
Det ställer krav på en teknisk precision. ACTH-baserade terapier stimulerar hela systemet, inklusive MC2R, och ger därmed steroidliknande biverkningar. För att utnyttja resolutionsmekanismerna utan sådana bieffekter krävs selektiva agonister som aktiverar MC1R och MC3R utan att engagera MC2R. Eftersom MC1R-aktivering i huden dessutom kan ge hyperpigmentering är biased agonism – att selektivt aktivera specifika nedströms signalvägar – en förutsättning.
SynAct Pharmas huvudkandidat resomelagon (AP1189) är utformad just för denna profil: en selektiv, biased agonist på MC1R och MC3R, formulerad som tablett för dosering en gång dagligen.
Från hypotes till multicenterstudier
SynAct har byggt upp det internationella RESOVIR-samarbetet tillsammans med professor Mauro Perretti vid William Harvey Research Institute, Queen Mary University of London, och professor Mauro Teixeira vid Universidade Federal de Minas Gerais. Samarbetet har tagit fram preklinisk proof-of-concept vid covid-19, influensa, denguefeber och chikungunya – tillstånd där ett hyperinflammatoriskt värdsvar driver allvarliga förlopp. I RESOVIR-1 visade samarbetet lovande data hos patienter som sjukhusvårdats till följd av covid-19-infektion.
Kliniskt spänner strategin över en bred fas II-portfölj. ADVANCE-studien, med 246 patienter som nyligen diagnostiserats med RA och har hög sjukdomsaktivitet, väntas leverera topline-data i juni 2026. Den europeiska RESPIRE-studien prövar resomelagon hos sjukhusvårdade patienter med viral andningssvikt. RESOVIR-2 utvärderar substansen vid denguefeber, medan START undersöker polymyalgia reumatika – ett område där långvarig kortisonbehandling fortfarande är det enda verkligt effektiva alternativet.
Att pröva samma molekyl i vitt skilda sjukdomar är ett medvetet val. Om paradigmet håller bör effekten gå att se överallt där dysreglerad inflammation är den gemensamma drivkraften.
Vad som krävs för att paradigmet ska hålla
För att etablera resolutionsterapi krävs robusta, storskaliga randomiserade data. SynActs tidigare fas IIb-studie EXPAND nådde inte sitt primära effektmått i den totala populationen – men historien slutade inte där. Post hoc-analyser i subgruppen med nydiagnostiserad RA och förhöjd systemisk inflammation visade statistiskt signifikanta effekter. Det var inte en räddningsaktion för en misslyckad studie, utan en hypotesgenererande signal som direkt formade ADVANCE, där just denna patientpopulation är pre-specificerad som primär analyspopulation. Här bör investerare göra en viktig distinktion: ADVANCE är ett prospektivt, pre-specificerat konfirmerande test av en signal som EXPAND genererade. Det primära effektmåttet är förändring i DAS-28 vid vecka 12 – ett etablerat reumatologiskt mått på kliniskt meningsfull förbättring. Ett statistiskt signifikant resultat i den primära analysen skulle utgöra kliniskt proof of concept för resomelagon vid RA och ligga till grund för planeringen av fas III. Sekundära effektmått – däribland ACR20/50/70, som mäter 20, 50 respektive 70 procents förbättring av kliniska symtom, samt CDAI – fördjupar effektbilden och vägleder dosvalet. Säkerhetsdata över de tre dosarmarna (40 mg, 70 mg och 100 mg) blir minst lika viktiga, eftersom resomelagons differentierade profil – icke-suppressiv och oral – är en central del av den kommersiella tesen.
En positiv juniavläsning skulle validera resomelagon för fas III och ge mekanismen sitt första tydliga kliniska stöd i en stor reumatologisk studie. Ett negativt eller tvetydigt utfall skulle inte kullkasta konceptet, men förlänga tidslinjen för en bredare klinisk tillämpning.
Chief Scientific Officer Thomas Jonassen, medupphovsman till resomelagon, beskriver målet inte som att eliminera inflammation, utan som att föra den till en ny jämviktsnivå. Om kliniska data bekräftar den bilden kan det förändra hur ett brett spektrum av inflammatoriska sjukdomar behandlas under kommande decennier.
Med en kassa som räcker in i tredje kvartalet 2027 efter den riktade emissionen i mars 2026 har SynAct den finansiella flexibilitet som krävs för att utvärdera kommande data utan att tvingas till förhastade strategiska beslut.
Q&A med bolagets CBO
För att förstå hur SynAct positionerar sig inom det bredare fältet för resolutionsterapi, och vad de kommande avläsningarna kan betyda i ett vidare perspektiv, ställde BioStock några frågor till Chief Business Officer Mads Bjerregaard.
Mads, the ADVANCE study is the most closely watched event on SynAct’s calendar. Before we get to what the data might show, can you explain to investors what the study was actually designed to test and why the design matters?
– ADVANCE is a prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled Phase 2b study. That design matters enormously because it confirms the concept of adding resomelagon to first-line therapy to achieve significantly more clinical benefit without adding substantial risk. We are testing three doses of resomelagon – 40mg, 70mg and 100mg – against placebo in 246 patients who all share a specific clinical profile: newly diagnosed RA, high disease activity, elevated CRP, and initiating methotrexate as first-line therapy. That patient selection is not arbitrary. It reflects exactly the population in which our earlier Phase 2 data showed the strongest effects. ADVANCE is asking one central question: does resomelagon, added to standard methotrexate, produce a meaningfully greater clinical response than methotrexate alone? The primary measure is DAS-28 at week 12 – which is a measure of disease activity well-validated and widely accepted endpoint in rheumatology for dose-finding studies. A statistically significant result at the primary level is what we are targeting.
Investors following SynAct will know that the EXPAND study did not hit its overall primary endpoint. How do you explain to shareholders why ADVANCE is different, and why they should interpret this as a better-designed study rather than a second attempt at the same question?
– That is a fair question and an important one. EXPAND enrolled a broad RA population – patients at various stages of the disease, with varying levels of background inflammation. What we observed was that patients who shared a specific biological profile – newly diagnosed, with active systemic inflammation indicated by elevated CRP – responded meaningfully to resomelagon, while the broader heterogeneous group did not produce an overall significant signal. That is a scientifically coherent finding: a resolution-promoting therapy is most likely to show benefit when the inflammatory process is active and recent, before it becomes entrenched or driven by structural damage. ADVANCE was designed to test that hypothesis directly. Every patient in the study fits that profile. The comparator is placebo on top of methotrexate, the most widely used first-line therapy in RA. This is not a retry – it is a precision test of a mechanism that the earlier data gave us every scientific reason to pursue. I would ask investors to judge ADVANCE on its own merits when the data arrive.
When the data arrive, what specifically should investors look at beyond the headline DAS-28 result? What are the secondary signals that you believe will tell the fuller story of resomelagon’s value?
– The headline number – the DAS-28 primary endpoint – will tell us whether patients on resomelagon improved meaningfully more than patients on methotrexate alone. Our earlier results from the EXPAND study showed separation as early as week 8 on DAS-28, which would be a great result to confirm in the ADVANCE study. We believe that a benign safety profile is key to adoption as part of first-line therapy. Therefore, I would also encourage investors to look at the safety profile across all three doses as well as the improvements in patient health assessments measured on the HAQ-D score. In addition to safety and the primary endpoint, we are looking for how large a nominal difference on the ACR-20 and the ACR-50 scores are achieved versus methotrexate alone. In the EXPAND study we saw 82% of patients achieving reduction of 20% of clinical symptoms (ACR 20) and 25% of patients achieving reduction of 50% (ACR 50). Ultimately, patients need to achieve enough clinical benefit to stay on therapy without progressing to more risky immunosuppressant options. To avoid or delay therapeutic escalation you would look to demonstrate sustained performance on ACR-50 or similar levels of disease score performance. Replicating the EXPAND study results or achieving nominally better results on e.g. ACR-50 in the ADVANCE study will be a central part of designing a Phase 3 program that will demonstrate sustained performance after 26 and 52 weeks of treatment.
If the data are positive, what happens next for SynAct – and what does that mean for shareholders?
– Positive data would immediately strengthen our position in moving partnering discussions forward. Our goal is to bring in a larger pharmaceutical partner with the clinical and commercial capabilities in immunology to take resomelagon into Phase III and secure a competitive market execution. We believe, this will bring the most value to a product opportunity like resomelagon. That being said – negotiation is about what each party brings to the table and reaching a mutually beneficial agreement. We believe that we have a desirable competitive product opportunity; we have the time to find and negotiate the right deal; and if necessary, we also have the capabilities for late-stage development through our long-standing relationship with the clinical research organization Sanos Group, who also owns more than 10% of SynAct Pharma. We welcome the right partner bringing the right value and commitment to resomelagon.
Most license agreements on pharmaceutical products would typically mean an upfront payment to SynAct, further milestone payments as the development program advances, and royalties on future sales. For shareholders, it would represent a significant validation of the investment made in getting the science to this point.
And if the data are not a clean positive – what then?
– I want to be honest with investors on this. We have designed the study carefully, we have chosen the right patients, and we have good scientific reasons to be confident. But clinical trials do not come with guarantees, and I would never promise a specific outcome. If the data are strong, we move forward with real momentum. If they are not what we hoped for, we will communicate that openly and work through what it means. What investors should know is that we have the financial runway to evaluate the results to leave no opportunity untouched.
Innehållet i BioStocks nyheter och analyser är oberoende men BioStocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.
